生物制药稳定性_附件.doc

生物制药稳定性试验要求 贮藏期要求大于 6 个月时，至少需 申报 6 个月的稳定性试验资料。 贮藏期要求小于 6 个月时， 最初申报所需的最短稳定性资料 将依不同的原料药而定。 在向管理机构申报全套资料时， 如果稳定性资料是由试生产规模的 发酵及纯化工艺所生产的原料药研究得来的， 而该试生产规模比规模化生产小， 则申报者应 承诺在获得批准后，对最初三批规模化生产的原料药进行长期稳定性试验。 进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、 临床研究以及规模化生产制 品的质量。此外，中试生产的原料药的生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。进行稳 定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用的真实容器中， 也可将用于稳定性 试验的原料药置于较小容器中， 但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相 同。 4．2 半成品 生物技术产品及生物制品生产过程中，某些半成品的质量控制对成品的生产不可缺少。 通常，生产商应检验半成品，以得到内控数据和工艺限度，确保其稳定性在开发的工艺范围 之内。当允许使用试生产资料时，生产商应确定这些数据是否可用于生产规模的工艺中去。 4．3 制剂 应提供至少 3 批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。 如可能， 用于制剂稳定性试 验的各批次应源于不同批号的原料药。 当贮藏期要求大于 6 个月时， 至少需申报 6 个月的用 定性试验资料。 如贮藏期小于 6 个月时， 最初申报所需的最短稳定性资料将依不同的制剂而 定。 制剂的有效期应根据申报的真实数据而定。 由于效期是依据所审查资料中的真实时间和 确实温度数据而制定的， 因此在审评过程中对原始稳定性的数据可不断更新。 进行稳定性试 验的制剂质量应能代表用于临床前和临床研究的产品质量。在向管理机构申报全套资料时， 如果稳定性资料是由试生产工艺制备的制剂研究得来， 则申报者应承诺在获得批淮后对最初 三批规模化生产的制剂进行长期稳定性试验。当效期的制定是依据试生产批次制剂的数据， 而生产规模生产的制剂的长期稳定性试验结果与试生产制定的规范不符或其质量不能代表 用于临床前和临床研究的产品质量时，生产商应报告管理机构以便采取适当的措施。 4．4 样品选择 对一个具有不同装量(如 1ml、2m1 或 10m1)、不同单位(如 10 个单位、20 个单位、或 50 个单位)或不同重量(如 1mg、2mg 或 5mg)的制剂进行稳定性试验时，可采用矩阵法或归 一法选择样品。 矩阵化设计是稳定性试验的统计学设计方法， 据此， 只要证明被测样品的稳定性代表了 总体样品的稳定性，就可在不同的取样点取出不同的一部分样品进行测定。同；制剂中样品 的不同之处应加以表明，如不同的批号、规格、大小不同的相同容器和闭塞物，在某些情况 可能连容器刷塞系统也不尽相同。 矩阵化设计不适用于其不同之处会影响稳定性的样品， 如 不同浓度、不同容器刷塞物；因在这种情况下，不能证实在贮存条件下，对它们的影响是一 致的。 如果相同浓度和相同密封系统的容器用于 3 种或 3 种以上的装量时， 生产商可仅选取最 小和最大的装量来作稳定性试验， 即归一法。 归一法的设计是假设在两个极端条件下的稳定 性试验结果能代表中间条件下的样品稳定性。 有时， 需证明在两个极端条件下收集的数据确 能代表所有样品的情况。 5．反映稳定性的指标 总的来说， 没有哪一个单独的稳定性测试方法或参数能期反映生物技术产品及生物制品 稳定性特征的全貌，生产商应设计一系列稳定性试验指标，以便能保证检测出制品成分、纯 度及效价的变化。 申报者应将验证稳定性指标的方法和稳定性试验的数据一并上报， 采用哪些稳定性指标 应以不同的制剂而定。 下列各节不准备列出全部指标， 而是列出了能证明制剂稳定性的一些 产品特征。 5．1 方案 在向管理部门申请制品上市的档案中， 应包括原料药和制剂稳定性评价的详细方案， 以 ． 支持所建议的贮藏条件和有效期。 方案中包括所有能证明生物技术产品及生物制品整个有效 期的稳定性所必需的资料， 如明确的标难规范和试验间隔。 所使用的统计方法也应在三方制 定的稳定性指导原则中收载。 5．2 效价 当制剂的用途与明确的、 可测定的生物活性相关时， 效价测定应是稳定性试验的一部分。 本指导中在阐述稳定性试验的目的时， 提到效价是指制剂能达到其预期作用的一种能力， 它 是根据制剂的某种属性用一个合适的定量方法来测定的。 一般来说， 当效价用与其相同的参 比物质的效价表示时， 不同实验室测得的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有 意义的。为此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接标化的参比物质。 在稳定性试验方案中，应规定效价研究的合理间隔期，其结果以生物活性单位表示，如 有可能， 单位应与国