药物的变质反应及生物转化.ppt

Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships. ;Merck JohnsonJohnson Pfizer Bristol Myers Squibb Pharmacia Abbott Laboratories Wyeth Eli Lilly Schering-Plough Novartis Bayer Roche GlaxoSmithKline; 注册，上市 Phase IV;意外事件：沙利度胺----海豹胎;;未来药物研究的方向：;致谢;药 物 化 学Medicinal Chemistry第一章 药物的变质反应和生物转化杨玉巧;变质反应直接影响药物的疗效 生物转化反应影响着药物在体内的作用方式;第一节 药物的变质反应;一、水解反应;影响因素——内部化学结构;外部因素;二、自动氧化反应;外界因素对药物自动氧化的影响;三、药物的其他变质反应;四、CO2对药物质量的影响;第二节 药物的生物转化;归纳起来有以下几种关系： 1)由活性药物转化为无活性代谢物 2)由无活性药物转化为活性代谢物 3)由活性药物转化为仍有活性代谢物 4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 5)经生物转化改变药物的药理作用等;1)由活性药物转化为无活性代谢物;2)由无活性药物转化为活性代谢物;发生此类代谢的药物——相对较少。 比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎药保泰松。 此类代谢是：无害代谢。;发生此类代谢的药物——相对较多 此类代谢是：有害代谢 例如： 利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。;例如： 解热镇痛药：对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成N-羟基衍生物，然后进一步氧化为乙酰亚胺醌，乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物，而导致肝坏死、肾小管坏死等。;5)经生物转化改变药物的药理作用;5)经生物转化改变药物的药理作用;本节主要内容：;生物转化反应;氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物生物转化的主要途径。多数药物经过氧化后均会代谢失活；部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现出来，从而发挥治疗作用；但是也有很多药物经过氧化代谢以后会生成毒性代谢物。;氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化;含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成环氧化合物(不稳定)，又可进一步反应生成酚和水合反式二醇，与体内的生物大分子相结合，生成加成物(毒性产物)。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。;反应过程如下：;氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化;烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。 反应过程与芳烃类似，例如： ;氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化;3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化;脂肪烃的氧化过程;去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，称为去烷基化反应。 碳-杂原子的氧化反应的类型： 碳-氮 氧化反应 碳-氧 氧化反应 碳-硫 氧化反应;反应的通式为:(胺类和羰基化合物) 例如：;碳-氧 氧化反应;氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。 氧化产物也比较多，不同的氧化过程有不同的氧化产物。 氧化过程主要的有三种： S-去烷基 脱硫 S-氧化(代谢物为：亚砜类化合物);胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。 根据N原子与碳形