第九章化学治疗药第一节喹诺酮类抗菌药-课件.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * 6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍。 7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。 8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性减少。 （2）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物代谢的关系 1. 保持对革兰氏阴性菌的高度活性 * * 2. 改善对革兰氏阳性菌的活性 3. 增加抗厌氧菌的活性 * 4．喹诺酮的毒副作用 * 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性 1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系 * 诺氟沙星 Norfloxacin * 四、代表药物：诺氟沙星、环丙沙星 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸 * Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物 具有良好的组织渗透性， 具有抗菌谱广, 对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用 特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强 临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病. Norfloxacin结构改造得到的药物 * Norfloxacin的稳定性 * Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物。 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride * 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 诺氟沙星 Norfloxacin * 喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 环丙沙星的用途 * Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐?-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。 * 1.了解喹诺酮类药物发展史 2.喹诺酮类药物作用机制 3.喹诺酮类药物的构效关系 4.代表药物 本节小结 1.写出喹诺酮类药的基本结构并阐述其构效关系。 2.写出代表药诺氟沙星、环丙沙星的结构、名称 。3.阐述喹诺酮类药的研究进展及作用机制。4.第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。 习题： * * * * * * * * * * * * * * * * * * 化学治疗药 《药物化学》 * 凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。 化疗药物根据病原体的不同，主要包括　1、抗微生物药（抗菌药，抗生素）。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。 * 本章重点学习 喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物 * 第一节、喹诺酮类药物 目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药，在临床上有较高的应用价值。 * ★发现：在抗疟药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物。 Chloroquine 氯喹 萘啶酸 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 * 发展：第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。 作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系 吡咯酸 N O C O O H R 1 2 3 5 6 8 7 4 B A * 抗菌活性增强 抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到G阳性菌，对绿脓杆菌有作用 药代学性质得到改善，耐药性低，