第六节§3降血脂药zhiyao09.ppt

血脂 Blood -Lipid 血脂 Blood -Lipid 高血脂 发福? 心脑血管疾病 肥胖 –使仪态不美，丧失自信 严重危及生命健康 一、血脂与脂蛋白： 二、血浆脂质代谢紊乱： 调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B 能促进动脉粥样硬化的形成和发展 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响 血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。 调血脂药物分类 （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 –胆汁酸结合树脂 –羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –植物固醇类 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 –烟酸类 –苯氧乙酸酯类 木糖醇吃太多会让血脂升高 一 、血脂的化学和生物化学（略） 发现 -idea 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 二、血脂调节药物 1、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 （1）胆汁酸螯合剂---影响胆固醇吸收和转化的药物（胆汁酸结合树脂类药） 考 来 烯 胺（colestyramine） 【临床应用】 ［作用］ 在肠道中与胆汁酸结合： ⑴↓食物中脂类吸收； ⑵阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； ⑶促肝中Ch转化为胆汁酸； ⑷肝细胞表面LDL受体↑，活性↑。 TC↓20% LDL-C↓25% （2） 羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂 内源性胆固醇在细胞质中完成 –由乙酸经26步生物合成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶----合成全过程中的限速酶 –能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内胆固醇合成的关键 血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内2/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoA生物合成胆固醇共26步反应，其中由3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是限速酶。如下。 因此抑制该酶的活性，从实质上降低了内源性胆固醇的水平，也可以使LDL水平下降,而使HDL水平上升，使胆固醇的结合形式从有害到无害。这类药物的研究成功是降血脂药的一个突破，对预防冠心病特别有效。 主要是一些他汀类。洛伐他汀(Lovastatin)由土曲酶生物合成，1987年美国首次上市，1988年占胆固醇药市场的32%，1989年占38%，被认为是当前最有前途的血脂调节药。 　1976 Endo 桔青霉菌 compactin　1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k　1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 　　他汀类　洛伐他汀(Lovastatin)　　　　　　辛伐他汀(simvastatin)　　　　　　普伐他汀(pravastatin)　　　　　　氟伐他汀(fluvastatin)　　　　　　阿伐他汀(atorvastatin) 　 发现 1976年桔青霉菌的培养提取物中发现康帕定（Compactin）–抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 发现 发现 得到Compactin的活性代谢物普伐他汀 Lovastatin的甲基化衍生物---Simvastadin 对药物的疗效和作用机制进行了研究 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂亦称他汀类药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。 【药理作用及机制】 ［药理作用及机制］ 1．调血脂作用： ↓LDL-C＞TC＞TG, 略↑HDL-C。 特点：剂量依赖性，2周疗效明显，4～6周达高峰，长期应用可维持疗效。 作用机制 ⑴竞争性抑制HMG-CoA还原酶， ↓Ch合成。 ⑵代偿性增加LDL受体数量及活 性。 ⑶减少肝脏VLDL的合成及释放。 结构特点