第十六讲、心血管系统药物全-1应用.ppt

16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 1 2 3 4 根据拮抗肽设计得到先导物 引入羧基提高活性 延长分子提高活性 改变连接基团提高稳定性 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 临床第一个AII受体抑制剂 四氮唑为酸性基团 代谢产物有更强活性 5 氯沙坦 losartan P383 中 生物电子等排体替换 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 二苯四氮唑类 二苯羧酸类 苯羧酸类 厄贝沙坦 irbesartan P384上一 二苯四氮唑类 替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸类 伊普罗沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸类 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好 模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性最好最好 模拟Tyr4和Asp1的酸性基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基 模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代 对位取代、两苯环直接相连对活性有利 高电负性、疏水、小体积基团有利于活性 对位取代对活性不利 ACEI与AII拮抗剂的对比 AII拮抗剂的优势 不抑制ACE，没有咳嗽等不良反应 没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题 特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用 ACEI的优势 能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管 16.5.2.3 其它药物 肾素抑制剂 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留 依普利酮抑制醛固酮受体 降压作用强于氯沙坦 依普利酮 eplerenone 16.5.3作用于离子通道的药物 钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 舒张血管平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等 抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等 米诺地尔是一类三取代胍结构 临床使用消旋体 代谢时发生N氧化，产物有活性 自学 16.5.4作用于自主神经系统的药物 作用于神经末稍的药物——利舍平 中枢α2激动剂——可乐定 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂 16.5.4.2 作用于神经末稍的药物 去甲肾上腺素类似物 进入NE囊泡，替换掉真正的NE，使之耗竭 胍甲啶 guanethidine 胍乙啶 guanethidine P387 上一 利舍平reserpine 印度萝芙木中提取的生物碱 干扰去甲肾上腺素的释放，导致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌 3,5,10,17,18,20位六个手性碳 3β-H易差向异构化失活 3,4二去氢利舍平和3,4,5,6四去氢利舍平，进一步形成聚合物 酸性和碱性条件下酯水解 16.5.4.2中枢α2激动剂 作用于延髓的中枢α2受体，引起抑制性反应，降低血压 甲基多巴 Methyldopa P389下 邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌 保存需避光加还原剂 可乐定 Clonidine P388上 同时作用于中枢咪唑啉受体IR 中枢镇静的副作用 停药后反跳 16.6 血脂调节药 血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂 脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成 血脂调节药的种类 降低TG和VLDL的药物 苯氧乙酸类 烟酸类 降低TC和LDL的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂 16.6.2 苯氧乙酸类 过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解 降低TG20%~50%，升高HDL-C10%~35%，增强LDL对氧化的抵御能力 高甘油三酯血症一线药物 贝特类，**贝齐 -fibrate 氯贝丁酯 clofibrate P392上 贝特类先导物 有刺激性和恶臭，刺激消化道 16.6.2.2 苯氧乙酸类构效关系 羧酸或易水解的烷氧羰基为活性必须基团 芳香基团活性必须，增加苯环活性增加 α位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性 对位Cl取代非活性必须，主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加 硫取代连接氧可提高活性 16.6.3 烟酸类 烟酸、维生素PP、尼克酸 大剂量使用抑制脂肪组织酯解 具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用 烟酸衍生物 烟酸 nicotinic acid 烟醇 nicotinly alcohol 肌醇 inositol 阿昔莫司 acipimox 拼合结构 氯烟贝特 ronifibrate P395 上三 依托贝特 etofibrate P395 上二 16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂 TC中70%是内源合成的 羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA Reducata