第八章_化学合成药物的工艺研究_PPT课件.ppt

6.溶剂的选择和溶剂化效应 溶剂的作用：传质、传热、其他 溶剂的分类： 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。 质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。 如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物 非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。 介电常数15 极性溶剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂） 非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等 惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚） 伯卤代烷的水解： 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。 叔卤代烷的碱性水解： 第二节 化学药物合成工艺的实验室研究 化学反应过程 按化学反应进行的过程来看： 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 第二节 化学药物合成工艺的实验室研究 质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 例如： （1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。 （2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。 加成反应、取代反应、消除反应等 （3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。 （4）可逆反应 （5）平行反应 平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35％ 65％ 氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt 一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。 如依达拉奉的合成中： 2、配料比 当反应物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。例如：磺胺类药的关键中间体 对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。 从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与ASC作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从而减少副反应。 副反应 在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为1.0:4.8时ASC的收率为84%；配料比提高到1.0:7.0时ASC的收率为87%；可见当配料比超过1.0:5.0时对产物收率影响不大，因此一般采用较合理的配料比为1.0:4.5~5.0。 若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证有足够的量参与反应。 例如：苯巴比妥的最后 一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸乙酯与脲素缩合。 当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加反应物用量以加强主反应的竞争力。例如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，可由下列反应制得。 副反应之一 为了防止连续副反应的产生，有些反应物的配料比小于理论量，使反应进行到一定程度停下来。 例如：氯霉素的原料对硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。 2、加料次序 某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入时可以一次投入，也有些物料则要分批慢慢加入。可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接的影