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? FDA指导文件 证明人用生物制品可比性指南 （含治疗用生物技术制品） （FDA CBER， CDER， 1996．4） 1．前言： 本指南系FDA目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。本指南阐述了产品可比性的概念，描述了FDA关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER管理的治疗用生物技术产品。指南叙述了生产厂家应采取的措施，经FDA评估，生产厂家无需因生产改变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。 同其他指导性文件一样，FDA不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与FDA讨论，以免后期因FDA未批准而造成资源损失。 本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对FDA或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了FDA关于证明产品可比性的意向。当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。 Ⅱ．背景 长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）的原因。FDA注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。 对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。例如，在FDA批准某一生物制品生产厂家的产品之前，但在关键性临床试验之后，该厂家着手改进其生产工艺可不必补充进行临床试验，证明其产品的安全性、纯度和效力仍符合要求。发起人可以通过不同类型的分析和功能性试验，在进行或不进行临床前动物试验的情况下，证明生产工艺改变前后产品的可比性。如果可比性试验结果证明生产工艺的改变不影响产品的安全性、同一性、纯度和效力，FDA可做出两种制品具有可比性的决定。 FDA注意到，生产厂家可能因各种原因，寻求改进某特定产品的生产工艺，包括提高产品质量，收率和生产效率等，FDA根据具体情况审查对生产工艺提出的改进，以确定证明产品可比性所必需的资料，包括临床资料。FDA的评估部分是根据改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。FDA在1990年制定的《关键性临床试验前细胞因子和生长因子的资料包》中指出：在关键性的临床试验和提交产品许可证申请时期之间，如生产工艺改变较大，则有必要补充进行验证、动物和体外试验，以及／或临床试验。FDA在1994年制定的《人用单抗产品生产和检定考虑要点》中，包括了题为“改变生产的有关问题（证明产品相当性product equivalence）”的章节，FDA在本文对临床开发期间生产变化的讨论中注意到这种变化的经常性。FDA指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料，这取决于体外试验、动物试验的类型及资料的质量，生产厂家应记录在产品开发过程中对生产进行的所有改进，如此生产工艺和对生产的改进或许能在关键的临床试验中得到验证，并确定上市产品与早期临床试验产品的关系。 在过去，FDA在可比性资料能够继续保证产品安全、纯度及效力（有效性）的情况下，曾批准了在临床研究过程中和结束后对生产进行的改进。在产生于产品被批准前后对生产工艺进行的更改，包括从中试到全规模生产的变化，生产设施从一个法律实体迁移到另一个实体，以及生产过程中不同阶段的改动，例如发酵、纯化和配制。在所有情况下，FDA的评审员以他们集体的科学和管理经验，做出与相应的法律体系和当前认识相一致的最佳评价。 对于产品批准前生产的改变，FDA认为：非临床实验室资料，以及为证明产品符合21CFR 601．2（a）章中所述的安全、纯度及效力标准所进行的临床试验资料，应包括生产改变前原产品的临床资料，这样，生产厂家可论证原产品与现产品具有可比性。因此，生产厂家可以证明生产改变前后产品的可比性。如果 FDA认为生产厂家有能力证明可比性，FDA可批准厂家实施这一改变，并不需补充进行临床试验。 FDA注意到，生产方法、工艺、质检方法和产品特性的检定方法的改进，使生产厂家有机会鉴别和评估生产工艺和设施变化所产生的影响。例如，近年来，分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高，生产厂家有能力建立灵敏度高经过验证的鉴别产