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ARB在糖尿病肾病中的应用 张 训 南方医科大学南方医院 肾脏病应用ACEI和ARB的依据 完整肾单位学说（Bricker） 因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑 共同途径理论（Brenner） 不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是AⅡ、ET和TGF-β 肾病进展中Ang Ⅱ的作用 血管收缩 促进其他血管收缩物质的表达（ET）和抑制血管舒张物质（NO、ANP）加重血管收缩 肾小球内高压、高灌注、高滤过 通过血流动力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制Nephrin） 增加小管对蛋白质的摄取 刺激或抑制小管转运器（与剂量有关） 刺激TGF－β 刺激肾小球和肾小管生长（增殖、肥大） 诱生促炎症细胞因子和趋化因子（IL-6、IL－8、骨调素、RANTES、MCP－1） 生成氧自由基，活化NF－κB 刺激成纤维细胞增殖 促进淋巴细胞增殖 上调内皮细胞黏附分子 上调特异的脂蛋白受体 早 期足 量长 期联 合 早期应用ACEI和ARB 从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进行干预 (KI 2004，66：2109) 早期应用 I型糖尿病 夜间高血压 肾脏肥大 GFR增高 微量白蛋白尿 广泛内皮细胞损伤 出生体重低，肾小球数目减少 肥胖 腰－臀比值与GFR相关（男性≥0.9，女性≥0.8） 早期应用 2型糖尿病 高血压 微量白蛋白尿（MAU） 吸烟 促进MAU的因素 肥胖 胰岛素拮抗 高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生MAU的病理生理机制 高胆固醇血症 增加白蛋白尿、GFR下降快 口服避孕药和激素替代治疗 滤过分数增加尿白蛋白排泄 增加 夜间高血压在I型糖尿病中的意义 Lurbe E， et al. NEJM 2002，347：797 资 料 74例1型糖尿病病人，24h血压均正常 观察63.0±9.3月后，14例（19%）UAE自11.6±8.5增至108.7±8.5mg/24h（P＜0.001），维持UAE在正常范围的时间为27.8 ±16.0月 61例（81%）观察66 ±21月，UAE仍在正常范围（11.8 ±7.9至14.0 ±7.8mg/24h） 两组病人年龄、性别、BMI均无差别 表1 发生微量白蛋白尿病人的特点（M±SD） 根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，Kaplan-Meier曲线，夜间血压正常者比不正常者低70% 结 论 夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前 日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿 夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志 夜/日SBP比值≤0.9发生微量白蛋白尿的阴性预期值为91%，危险性降低70% 夜间血压增高者开始服用ACEI或ARB ACEI防止ESRD对REIN研究资料进行Post Hoc分析 （Ruggenenti P， JASN 2001，12：2832） 322例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治疗前的GFR分成3组，应用ACEI或非ACEI治疗，观察△GFR和ESRD的发生率在有无用ACEI组间的差别，平均随访时间31个月（21~49月） 3组病例的基线数值 结 果 3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后GFR的变化 ACEI与非ACEI比较 GFR低组 △GFR降低22% GFR中组 △GFR降低22% GFR高组 △GFR降低35% 结 果 3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率 ACEI与非ACEI比较 GFR低组 ESRD发生率降低33% GFR中组 ESRD发生率降低3