肝纤维化的病理机制.docVIP

Vol.4 No.1 西安医专论坛 2012年4月 The Forum Of Xian Medical College 113 肝纤维化的病理机制 袁晓栋 西安医学高等专科学校 临床医学系 摘 要：肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）是一切慢性肝病共同的病理学基础，包括慢性乙型（丙型）病毒肝炎、血吸虫病、酒精与药物损伤、自身免疫性肝病等均经历这一病理变化过程，其中25﹪～40﹪最终发展为肝硬化甚至肝癌［1］。HF是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤修复愈合反应，表现为肝内纤维结缔组织增生与沉积。当肝纤维化进行性发展，并且正常肝小叶结构消失，伴有结节增生及假小叶形成时，便是肝硬化。早期的纤维化是可逆的，但到后期有再生结节形成时则不可逆［2］。 关键词：肝纤维化 病理机制  正常时肝的纤维组织形成和降解保持动态的平衡。如果在各种致病因子的作用下，纤维组织形成增多而降解减少则可导致肝纤维化。肝纤维化就是由于肝持续性地损伤使组织发生修复反应时因细胞外基质合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程。肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）））））Vol.4 No.1 西安医专论坛 2012年4月 The Forum Of Xian Medical College 113 (Gly)，形成规则的螺旋。胶原常聚集为超分子。正常肝含0.5﹪～0.7﹪的胶原蛋白（5.5mg/g湿重），其中Ⅰ、Ⅲ型（各占33﹪）、Ⅴ型（占1﹪～10﹪）、Ⅵ型（占0.1﹪～1﹪），均为间质胶原（又称纤维形成胶原）；Ⅳ型（占1﹪）为基底膜胶原（又称非纤维形成胶原），分布于肝血窦内皮下，为SEC功能性基底膜的主要成分［3］。肝病时促进胶原合成的羟化酶、单胺氧化酶等活力增加，激素调节失常，结构基因的改变，以及HSC和肌源性成纤维细胞等转化为成纤维细胞数量增加等，均能刺激胶原的合成，且主要是Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原［4，5］。 ECM主要被MMPs所降解，目前已发现了26种MMPs,人类肝脏可表达MMP-1,-2,-3,-8,-9,-12,-13和-14［6］。按其作用底物的不同可分为胶原酶（包括MMP-1间质性胶原酶、MMP-8、 MMP-13），明胶酶又称Ⅳ型胶原酶（包括MMP-2、 MMP-9），基质分解素等组［7］。影响胶原降解的主要因素是胶原酶, 主要作用于Ⅰ、Ⅲ型胶原［8］。MMPs在肝纤维化时虽不减少，但活性在HSC活化时受到抑制。MMPs的抑制物主要有TIMPs、α2-巨球蛋白，在基质降解调节中起重要作用。TIMPs由HSC、Kupffer细胞、肌纤维母细胞产生，α2-巨球蛋白来自HSC、HC。目前已知TIMPs有TIMP-1、-2、-3、-4四种。TIMPs有N末端和C末端片段基本结构，TIMP-1、TIMP-2通过N末端结合MMPs而形成复合体，几乎不可逆地抑制MMPs的活性。研究表明，TIMP-1对胶原酶的活性有广泛的抑制效应，是MMP-1最强的自然抑制物［9］。TIMP-3与TIMP-1、TIMP-2不同，以不溶性形式与细胞外基质结合的状态存在，但同样能抑制各种MMP的活性。α2-巨球蛋白可与间质性胶原酶、基质分解素结合抑制其活性。慢性肝病时，TIMPs、α2-巨球蛋白借其抑制MMP的基质降解作用而增加胶原沉积，促进肝纤维化的形成。 肝纤维化时HSC是合成ECM的主要细胞。ECM既有量的变化，又有质的变化。ECM量的改变：肝损伤早期MMPs一过性增加，主要为MMP-2增加，降解、破坏正常基底膜结构，进一步促进HSC活化；HSC活化后胶原基因表达上调或HSC增殖使合成胶原的细胞数量增加，因此新的胶原合成增加；但随纤维化的进展MMPs下降，伴随TIMPs的表达上调，致TIMPs/MMPs比值增加，胶原降解减少，结果总体ECM增加3～8倍。因此肝纤维化早期胶原合成和胶原酶活性均增加，合成超过降解，纤维组织增多；慢性活动性肝纤维化时，ECM成分与细胞相互作用，促进肝细胞损害与HSC的活化和转化，并引起间质细胞移动，此时基质的合成和降解均活跃，但基质和胞外网架改变已使ECM对降解的敏感性降低，故后期则主要是降解明显减少起主要作用。ECM质的改变：ECM在局部重建或重分布，并非是其组成成分的改变。早期主要沉积在Disse腔内皮下，纤维连