第七版11药物化学第十一章课件.ppt

;第十一章 激素类药物 hormone drugs;简 介;激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。 激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10 mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。 只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。;;;前列腺素（prostaglandins，PGs）是一类含20个碳原子，具有五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子）的一元脂肪酸。 根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同，将PG分为A、B、C、D、E、F等六种类型，用PGA、PGB、…、PGE、PGF表示； 而分子中侧链的双键数，则标在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2；再根据五元脂环上9位的立体情况，在命名时于数字之后再加上a、b。 ;;;AA是人体一种必需脂肪酸，化学名为5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情况下，AA是作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性事件（如组织损伤、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），响应产生释放的游离AA可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。;PGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，其主要作用机制包括上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子kB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子a；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。;米索前列醇 misoprostol; 本品为C-16位的外消旋体，其中11R、16S-构型的异构体是药效成分 ;本品系PGE1的类似物，与PGE1不同的是将C-15羟基移至C-16，同时增加C-16甲基。这是因为天然PGE1的肺和肝首过一次失活达80%，半衰期只有1min。 其失活主要原因是在C15-羟基前列腺素脱氢酶作用下PGE1的C-15羟基被氧化成酮基，进而在Δ13还原酶作用下可使C-13双键还原，再经b-氧化或w-氧化成代谢产物从尿中排泄 。;本品系防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，这样一来不受15-羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。 ;;肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。 最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（TRH），而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于1000的称为寡肽激素。 ;对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基酸从左至右排列，左为氨基末端（N-末端），右为羰基末端（C-末端）。不少多肽激素具有环状结构，它们通过肽键或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，以环状接头的N-末端氨基酸为第一个氨基酸。;;1967年分离出人降钙素，1968年分离出鲑鱼降钙素，均于1年后合成成功。现在商品应用的降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1，7-鳗鱼??钙素（ECT）。最常用的人和鲑鱼降钙素均用合成法制得。 不同种属的降钙素，具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。 ;（3）肽链氨基端的第1个和第7个半胱氨基酸残基通过二硫键组成的环状似乎决定着降钙素的全部生物活性，尽管二硫键不是必需的，而且它也可以断开或被另外的键合形式（如Asu1,7-鳗鱼降钙素中的-CH2-CH2-连接）替代。 （4）有研究表明，对“降钙素基本结构”进行的修饰可能不会引起特定降血钙活性的显著降低。;; ;一、简介;甾体药物的发展概况;甾体;甾体激素-结构分类;结 构;甾体激素的生产;生产原料-薯蓣皂苷元;氢化可的松成本;甾体激素的生物合成;二、甾体雌激素;天然雌激素; 在酶的作用下三者互相可转化;;天然雌激素的吸收和代谢;雌二醇的结构改造;炔雌醇-3-环戊醚 口服及注射长效雌激素； 醚化产物的脂溶性增大 –能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。;尼尔雌醇;苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17?-位酯化衍生物。 能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥