血栓形成机理及溶血栓药物的研究进展课件.ppt

广东药学院学报(ACAD J GCP)? 2000，16(4)第4期? 杜冰等：血栓溶酶研究进展SK和UK这两种药物在体内的半衰期短，只有3～20 min，要使其达到应有的疗效，必须大剂量长期用药，容易产生全身性出血的倾向。 针对UK半衰期短的特点，1991年日本有人提出利用尿激酶淀粉结合物改善单独使用尿激酶的各种缺点并能充分且持续的发挥尿激酶的活性。 为了克服SK的缺点，1986年，英国Beccham公司成功研制了一种新的溶解血栓药Eminase（茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化复合剂）。 优点：在4～5 min内一次性静脉给药（SK、UK则需要灌注数小时），不但给药途径快速方便，而且溶栓作用持久，不需要反复注射。 SK的换代产品还有APSAC(acylated plasminogen streptokinase activator complex)。其商品名是anistreplase，分子量为2.17×10-22 kg(131 kD)，它的形成是通过SK纤溶酶原复合物的活性中心丝氨酸上引入一个可逆的酰基基团，暂时封闭活性中心，但不影响与血纤维蛋白的结合。 APSAC在体内无溶栓活性，进入血液后，能与血纤维蛋白结合，并发生脱酰基水解反应，形成有活性的SK－纤溶酶原复合物，激活血纤维蛋白溶酶原。 优点：半衰期长达105 min，给药时间短，只需２～５ min，并具有与纤维蛋白结合的能力。 缺点：非特异性，具有抗原性，易发生变态反应，还可引起低血压。 ATⅢ是血浆中最重要的抗凝血酶，它能和已激活的凝血酶结合并使其灭活。 肝素在血液凝固的三个阶段均发挥抗凝血作用。 UK主要清除已形成的血栓。 还有报道采用UK和透明质酸酶合剂来治疗血栓栓塞症，透明质酸酶本身的扩散作用可以增加血流量，能大大增加UK疗效。但上述这些药多为静脉注射或点滴使用，所以药剂要求高纯度，导致价格昂贵，而且并未克服UK和SK产生的全身性出血的倾向。 1963年，Heid从马来西亚产红口腹蛇毒中提纯出一种抗凝物质安克洛酶，治疗血栓栓塞性疾病效果很好。 此后，各国学者对此进行了深入的基础理论研究，并探讨用于治疗各种血栓栓塞性疾病，我国发现尖吻蝮蛇、蝮蛇、眼镜蛇、竹叶青蛇毒等具有纤溶作用。 1984年获准生产蝮蛇抗栓酶（Ahalysantinfarctasum），它是从蝮蛇毒中分离、纯化所得的凝血酶制剂，具有抗凝、溶栓、去纤、抗血小板粘附聚集、降脂、扩张血管等多种功效，因而广泛的用于各种血管闭塞及循环障碍性疾病，其效果与日本产东菱精纯克栓酶一致。 不良反应：发热、头痛、嗜睡、头晕、皮下出血、肢体胀痛等，同时还伴有频发房性早搏、增生性龈炎、阴囊巨大型荨麻疹、过敏性休克、多脏器严重出血、肝细胞性黄疸、急性肾功能衰竭等。 为解决长期用药全身性出血的倾向，日本旭化工业公司与兴和公司创产了人体正常细胞培养生产tPA的方法。 tPA即组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(tissuetype plasminogen activator，简称tPA或TPA)，是体内各组织中都含有的一种丝氨酸蛋白酶，能选择的将血栓上的血纤维蛋白溶酶原变成血纤维蛋白溶酶使血栓溶解，在没有血栓时几乎无此作用，与尿激酶等不同，血栓溶解时不伴有全身性出血的倾向。 1991年tPA已上市，药品名为Tisokinase，是由人肺二倍体纤维细胞产生的526个氨基酸残基组成的丝氨酸蛋白，分子量为1.11×10-22 kg（67 kD）。制剂商品名为Plasvata注射剂（东洋酿造）和Hapase注射剂（兴和新药）。 tPA是一条单链分子，可以经特异血纤维蛋白酶作用在Arg275～Ile276处断裂形成双链，其N端重链包括的4个结构功能： ①Finger区（即F区，可与血纤维蛋白连接） ②E区（即类表皮生长因子区） ③Kringle 1区（可简称K1区） ④Kringle 2区（可简称K2区） 目前公认治疗血栓栓塞症的最佳药物应为单克隆抗体。 最早是Bode等在1985年将抗纤维蛋白单克隆抗体（59D8）与UK共价连接，制成单抗导向溶血栓剂，从而开辟了溶血栓药物研究的新领域。 随着现代分子生物学，基因工程技术，蛋白质工程技术的不断发展，许多新的导向溶血栓剂不断的进入临床试验。 美国生物遗传科学公司（ABC公司）最近成功地开发出具有良好血栓溶解作用单克隆抗体称为MH1，能特异性识别血栓成分血纤维蛋白，并显示了高度溶解作用，在给药后15～30 min产生作用而使血栓消失。 ABC公司于1993年6月开始作为新抗血栓药用于治疗心肌梗死和肺栓塞等疾病的临床试验，并在1993年底至1994年初向美国食品和药物管理局（FDA）申请了生产许可。 我国北大蛋白质工程和植物基因工程国家重点实验室在