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肿瘤形成的基本理论 河南科技大学医学院 张朝晖 ◆ 恶性肿瘤异质性（heterogeneity）： 肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者在 细胞增殖率、形态、核型、细胞表面标记物（抗原性）、 生化代谢、浸润转移能力以及对化疗、放疗等方面的反 应均不一致。 由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化 细胞克隆的后代，但在细胞繁殖过程中形成了具有 不同生物学特点的亚克隆，例如2/3的肺癌中常有2 种 或2种以上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和腺二 种分化现象。肿瘤分化越低，异质性越明显。 有研究表明， HER2基因扩增是恶性肿瘤（乳腺癌）不良预后的指标（比其蛋白过表达的意义更大），HER2基因扩增是第一个作为临床判断预后及化疗效果预测因子指标。 第五节 抑癌基因 tumor suppressor gene ◆又称抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因（tumour-suppressor genes），是指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。当该类基因发生突变其功能减弱时可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生。 ◆抑癌基因表达产物：主要包括跨膜受体，胞质调节因子，结构蛋白，转录因子，转录调节因子，细胞周期因子，DNA损伤修复因子等 —— 细胞生长、分化的负调控物质。 早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞 融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染 色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失 又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体 内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、 突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和 抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通常认为抑癌基因 是隐性基因（即需要抑癌基因的一对等位基因都改变才 会发生表型改变）。 ◆ 抑癌基因的发现 3. 导入该基因到有该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中，将部 分或全部抑制其恶性表型。 一、确定抑癌基因应具备以下条件： 1. 在该恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常的表达; 2. 在该种恶性肿瘤中该基因有所改变,包括点突变、DNA 片段或全基因的缺失或表达缺陷; 二、常见的某些抑癌基因 名称 染色体定位 相关肿瘤 作用 P53 17p 多种肿瘤 编码P53蛋白 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、肺癌 编码P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 编码P16蛋白 APC 5q21 结肠癌 可能编码G蛋白 DCC 18q21 结肠癌 编码表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架 VHL 3p 小细胞肺癌、宫颈癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 编码锌指蛋白 三、抑癌基因失活的调控 肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次 突变或缺失(纯合子)的方式实现的。目前了解最多的 两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物 都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的 核蛋白。 1. Rb 基因： ◆失活形式——突变或缺失； ◆调节形式——磷酸化和脱磷酸化 ◆失活后果——负调控作用丧失→细胞 生长失控→肿瘤发生。 RB基因位于染色体1