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肾癌靶向治疗研究进展 王树森 靶向治疗-晚期肾癌治疗的转折 晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用 RCC: VHL在疾病进展中的作用 肾癌靶向治疗药物一览 几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结 内容提要 多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779） VEGF抑制剂 Bevacizumab 索拉非尼 1994年合成 2000年开始临床试验 2005年获FDA批准治疗晚期肾癌 索拉非尼 多激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶 多靶点 C-Raf (Raf-1) 、 B-Raf 、 VEGFR 、 PDGFR-β 、 FLT-3 、 c-KIT等 多重作用机制 抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成 索拉非尼抗肿瘤作用机制靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成 索拉非尼临床前研究 在体外可抑制Raf-1 、B-Raf 和受体酪氨酸激酶（ VEGFR-2、PDGFR-β和 VEFGR-3等）活性 索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶 索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性 索拉非尼临床前研究 在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性 ,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等. 抑制肿瘤生长 抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成 索拉非尼抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径 对人结肠癌细胞株（HT-29）异体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组 肿瘤生长受到抑制（A图） ERK磷酸化的比例降低，即 Raf/MEK /ERK信号途径活性受抑制（B图） 肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图） 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60 mg/kg 和90 mg/kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管总面积显著低于未用药者，提示血管生长受到抑制 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性 索拉非尼I 期临床研究 单药I 期临床研究 联合用药的I 期临床研究 索拉非尼I 期临床研究药代动力学特点 平均相对生物利用度为: 38-49% 消除半衰期为 : 25-48小时 代谢: 主要在肝脏代谢, 氧化和糖脂化作用 年龄和性别差异不显著 索拉非尼I 期临床研究结论 Bid比Qd的血药浓度好 剂量≥ 400 mg Bid，可出现临床效果 RCC病人至少72.2%病情稳定 药动学数据与毒理研究数据显示400mg Bid是安全的最适当剂量，耐受良好 超过400mg Bid, AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加 600 mg Bid，出现皮肤毒性 800 mg Bid，出现腹泻 持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异 400mg Bid为2期、3期临床研究的剂量 Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents Sorafenib also demonstrated favourable tolerability and promising preliminary antitumour activity in Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents, including oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin, paclitaxel/carboplatin, gemcitabine, doxorubicin, taxotere, CPT-11and dacarbazine (DTIC). In these trials, the addition of sorafenib did not significantly increase the toxicity of the chemotherapeutic agent. Sorafenib also did not increase the toxicity of interferon when co-administered with this cytokine. 索拉非尼治疗晚期肾癌的Ⅱ期