头孢曲松钠生产工艺和色级关系探究.doc

头孢曲松钠生产工艺和色级关系探究 　　摘 要：头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌类抗生素，形状为白色或类白色结晶状粉末，产品主要用于治疗呼吸道感染、泌尿系统感染以及手术前的感染预防。头孢曲松钠作为一种应用较为广泛的药品，保证其生产数量和质量成为了关系制药厂经济效益的关键性因素。文章首先对头孢曲松钠进行了简单概述，随后对当前的工艺设计流程进行了介绍，最后总结了头孢曲松钠生产工艺与色级之间的相互关系。 　　关键词：头孢曲松钠；生产工艺；色级；相互关系 　　从目前的生产工艺来看，所生产药品中头孢曲松钠的含量和收率符合相关标准，但是色级不稳定，如果长时间保存色级会有明显上升趋势，虽然不会影响产品的整体质量，但是很容易导致产品销售困难，对于制药厂的经济效益起到制约作用。为了解决色级不稳定这一问题，必须优化现行的产品生产工艺流程，通过改变工艺条件，正交设计，优化试验，得到了一个工艺稳定的路线，基本解决了这个问题。 　　一、头孢曲松钠简介 　　头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌素类抗生素，属β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，血药半衰期长（7-9小时），组织穿透能力强，毒副作用小，疗效好等优点，应用广泛。 　　对其敏感的细菌有金葡菌（包括耐青霉素株，但耐甲氧西林者除外）、β-溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、各型变形杆菌、流感杆菌（包括耐β-内酰胺酶产生菌株）、肺炎杆菌、产气肠细菌、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、普鲁威登斯菌、多数厌氧菌和放线菌等。临床主要用与敏感菌所致的呼吸系统感染，泌尿系统感染、胆道感染，败血症，脑膜炎，腹膜炎，骨关节感染和皮肤软组织感染等，疗效满意。 　　二、头孢曲松钠的工艺设计 　　1、头孢曲松钠的制备工艺 　　由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故该品种可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噻肟杂环N-酰代反应???再进行三位三嗪杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经历三位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰代反应（简称“先3位后7位”）。 　　“先7位，后3位”的合成路线是传统生产合成工艺中最为常用的一种，具有操作简单、设备性能要求较低等优点，但是随着现代科学技术在医药产品加工制造上的应用，这种合成路线逐渐暴露出了许多问题，其中最主要的就是生产效率低下，难以满足市场需求。因此，在传统设计工艺的基础上进行了优化加工，采用“先3位，后7位”的合成路线，将合成出来的的初级产品再进行分离、提纯等一系列精加工措施，最终得到头孢曲松钠成品。其中溶析结晶是头孢曲松钠提纯操作中的关键步骤，不仅直接决定了产品收率，而且对产品的整体质量也有重要影响。因此，在进行该步骤操作时，必须严格按照相关操作规范，确保产品的质量，提高制药厂的经济效益。 　　2、头孢曲松钠的试验过程 　　将实现称量好的头孢曲松钠粗品放入常温下的蒸馏水中，等所有粗品放完之后，用玻璃板搅拌混合液，等到粗品全部溶解于水中，至溶液澄清透明状态后，向其中加入一定剂量的乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸氢钠。仍然按照之前的操作步骤，搅拌至药品全部溶解，随后再向溶液中放入适量的活性炭，静止越20-25分钟，当观察到溶液脱色至无色透明状态后，用布氏漏斗过滤溶液，取出活性炭。用蒸馏水清洗活性炭，将清洗所得的洗液与之前的滤液进行混合。将丙酮溶液滴入上述混合溶液中，可以观测到无色透明的溶液出现微混，此时加入晶种引晶，养晶约半小时左右，继续向溶液中添加丙酮溶液，重复养晶步骤。随后将晶体滤除，并丙酮溶液清洗三次，清洗工作结束后将所得晶体放置于干净的玻璃杯内，干燥密封条件下静止8小时，最后将头孢曲松钠晶体取出，送到化验室进行水分色级和纯度的测验。 　　三、试验部分和试验过程 　　1、前期筛选条件 　　就上述操作流程看，头孢曲松钠的色级控制流程相对简便，对于操作设备、操作技术的要求程度不高。但是在实际试验过程中，头孢曲松钠的色级则表现出强烈的不稳定性。通过多方面分析，初步确定是操作失误所致，主要表现在三个方面：加炭的量；炭脱时间和加入亚硫酸钠的量。下面对这三个因素的变化及影响进行分析。见表1。 　　将影响色级的三个因子，分别做小试，可以看出：活性炭的量越大色级越低，炭脱时间越长色级越低，亚硫酸氢钠用量越大色级越低。 　　2、试验设计 　　用三个因子的变量分别组合进行正交设计，优化试验，选择最佳工艺路线和最佳组合。 　　从以上表格中我们可以看出，加炭量和炭脱时间对色级影响较大，属主要因子，亚硫酸氢钠影响较小，属次要因子。 　　四、问