唾液酸转移酶抑制剂的设计与发现.PDF

ＰＲＯＧＲＥＳＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ 化 学进 展 ＤＯＩ：１０７５３６／ ＰＣ１６０４４２ 唾液酸转移酶抑制剂的设计与发现∗ １，２ １ ∗∗ ２ ∗∗ 郭　 键 　 贺　 耘 　 叶新山 （１． 重庆大学药学院　 创新药物研究中心　 重庆４０１３３１；２． 北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重 点实验室　 北京 １００１９１） 摘　 要　 糖缀合物末端的唾液酸化修饰参与了很多重要的生理及病理过程，尤其是肿瘤细胞表面唾液酸过 度表达，能够通过多种途径和机制促进肿瘤转移。 唾液酸转移酶是人体内负责唾液酸化修饰的合成酶，良好 的唾液酸转移酶抑制剂不仅能够充当糖生物学研究的探针分子，而且有望成为临床治疗中亟需的抑制肿瘤 转移的药物。 本文综述了近年来唾液酸转移酶抑制剂设计及发现的研究进展，重点介绍了不同类型抑制剂 的设计思路及构效关系。 此外，对该研究领域当前面临的一些挑战进行了探讨，并对其发展趋势进行了 展望。 关键词　 唾液酸转移酶　 抑制剂　 构效关系　 模拟物 中图分类号：Ｒ９１４；Ｑ５５９　 文献标识码：Ａ　 文章编号：１００５⁃２８１Ｘ（２０１６）１１⁃１７１２⁃０９ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ∗ １，２ １ ∗∗ ２ ∗∗ Ｇｕｏ Ｊｉａｎ 　 Ｈｅ Ｙｕｎ 　 ＹｅＸｉｎ⁃Ｓｈａｎ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｃｈｏｎｑｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１３３１，Ｃｈｉｎａ；２． Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ　 Ｓｉａｌｙｌａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｎｏｎ⁃ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｅｎｄ ｏｆ ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｌｏｔｓ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄｓｋｎｏｗｎ ａｓｈｙｐｅｒｓｉａｌｙｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｓｔｈｅ ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎ ｃｈａｒｇｅ ｏｆ ｓｉａｌｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ． Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔｓ， ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｆｕｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｉａｌｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ． Ｈｅｒｅ ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ． Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓａｒｅ ａｌｓｏ ｐｒｏｐｏｓｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ　 ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉ