第二章药物设计的基本原理和方法 1.ppt

第二章 新药的发现研究 Basic Principles of Drug Design 靶点的生物学特征： 结合部位（与外源性或内源性小分子） 结构可发生可逆性变化，调节生理机能 在复杂通路中起主导作用 病理条件下异常表达或活性升高，表象 有内源性配基或外源性配基，其作用已被认识 药 物 靶 点 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。 药物设计方法 以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 以核酸为靶点，反义核酸技术和核酶设计。 以受体为作用靶点 受体：生物体的细胞膜上或细胞内的一种能选择性地同相应的递质激素自体活性物质相结合，并能产生特定效应的一种特异性的大分子物质。 受体特征：特异性，饱和性，可逆性，结构专一性，立体选择性。 以酶为靶点 药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，有50%是酶抑制剂。例如奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制DNA回旋酶，影响DNA合成而发挥杀菌作用；卡托普利抑制血管紧张素Ⅰ转换酶；西咪替丁抑制肝药酶。苯巴比妥诱导肝药酶；解磷定使被有机磷酸酯类所抑制的胆碱酯酶复活等。 有些药物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些药物是酶的底物，需经转化后发挥作用。例如左旋多巴通过血脑屏障后，在纹状体中被多巴脱羧酶所代谢，代谢产物多巴胺发挥补充中枢递质的作用。磺胺类通过与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。 以离子通道为靶点 离子通道由肽链经多次往还跨膜形成的亚基组成。主要的离子通道有Ca2﹢、K﹢、Na﹢及Cl﹣通道，调节细胞膜内外无机离子的分布，这些通道目前均已被克隆。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起神经兴奋、心血管收缩或腺体分泌。 钠离子通道 1型和2型钠通道毒素通常由46-49个氨基酸残基组成，分子中均含6个半胱氨酸并形成三对二硫键，连接方式为I- V，II- IV和III- VI。已发现有超过30种海葵钠通道毒素属于1型，而在属于2型钠通道毒素中仅发现不到10种。 钙离子通道 钾离子通道 有些药物通过激活受体调控离子通道，例如激活N胆碱受体可引起Na﹢通道开放，激活GABA受体可引起Cl﹣通道开放，激活α肾上腺素受体可引起Ca2﹢通道开放等。有些离子通道就是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通道的构象使通道开放或关闭。例如阿米洛利阻断肾小管Na﹢通道，硝苯地平阻断Ca2﹢通道，吡那地尔激活血管平滑肌K﹢通道等。 西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。　 以核酸为靶点 反义核酸技术核酶设计小分子与核酸相互作用 精心设计一段寡核苷酸与正义链互补，一般由7到30个核苷酸组成，将会阻断基因转录；或将含有反义序列的载体导入细胞内，干扰特定基因表达。利用这一原理可以在基因位点、前体mRNA、 mRNA及蛋白水平，通过干扰特定基因功能限制细胞增殖、分化和凋亡 Science 杂志1998年7月报道了第一个通过FDA咨询委员会的反义药物即用于治疗AIDS病人巨细胞病毒感染的视网膜炎的fomivirsen （或称Vitravene)，它虽需要直接注射入眼内，但有超过其它一些抗病毒药物的优点：作用靶点限局，仅造成轻微的不良反应，如眼内压升高和炎症，这些不良反应一般是短暂的，并可通过局部使用甾体激素得到缓解。Fomivirsen的上市可以说是开发反义药物的一个里程碑。 反义基因治疗 DNA DNA  RNA RNA 反义RNA