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第二章 药物设计的基本原理和方法(Basic Principles of Drug Design );第二章 药物设计的基本原理和方法;人类基因组学与新药设计;人类基因组学与新药设计;17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960;药 物 靶 标;由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 ;第一节 先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery;一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources) ;青蒿素系列;（2）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）;（3）动物来源 九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。;（4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。;二、通过分子生物学途径获得（From Molecular Biology Research);组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。 ;三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover );四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites ) ;例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。;从代谢产物开发的新药: （1）非索那定 （2）诺阿司咪唑 （3）地氯雷他定;五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or New Purpose of Medicine);又如： （1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……;六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates) ;安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。 ;七、通过计算机辅助药物筛选寻找（By Virtual Screening）;（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性) （3）毒性筛选 （4）结构新颖性筛选 （5）与受体对接的研究 ;八、通过组合化学获得（By Combinatorial Chemistry） ;九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover ) ; 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（Lead Optimization）。;先导化合物的优化可分为： （1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3D- QSAR（在第三章介绍）;先导化合物优化的一般方法;一、烷基链或环的结构改造;34;2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物 3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）;电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。;表2-1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te-