丹参水溶性化合物对肝硬化药理的作用的研究进展.docVIP

丹参水溶性化合物对肝硬化药理的作用的研究进展 　　关键词 丹参 水溶性化合物 肝硬化 药理作用 文献综述 　　 　　丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.干燥根及根茎。有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功。丹参药理成分有水溶性成分和脂溶性成分[1],脂溶性成分主要为二萜醌类化合物。但中医传统采用水煎剂,即水溶性成分,故研究其药理作用更有意义。现已分离获得了近20种单体化合物,最早发现的是丹参素,化学名为β-3,4-二羟苯乳酸,是各种丹参酚酸的基本化学结构。丹参酚酸是一类含有至少一个苯环和与苯环相连的羟基水溶性酚酸类化合物,是丹参水溶性成分中最重要的活性部分,尤其以丹参酚酸A(SA-A)、丹参酚酸B(SA-B)含量最高,活性最强,它们的药理作用相似,有很强的抗氧化、清除自由基及抑制细胞凋亡等作用,对心、脑、肝、肾等多个器官有保护作用[2]。 　　肝硬化属于中医学胁痛、积聚、臌胀等范畴,化瘀通络是治疗肝硬化的方法之一[3]。随着分子生物学技术的应用,近年来丹参水溶性成分对防治肝硬化的药理作用研究,有更深入的发现,本文对其研究进展作一综述。 　　 　　1 抗肝纤维化 　　 　　肝纤维化是进展至肝硬化阶段的必然环节。肝成纤维细胞、肝星状细胞的增生及肝细胞内胶原的沉积是肝纤维化的原因。其中肝星状细胞的活化、增殖和凋亡诱导的抑制,已经作为抗肝纤维化治疗策略。转化生长因子-β1(TGF-β1)是最重要的促肝星状细胞活化的细胞因子。丹参酚酸类药物抗肝纤维化作用大多通过这些环节起作用。张文炜等[4]发现人肝星状细胞(H-HSC)能够表达肌细胞增强因子2(MEF2),且随着H-HSC的活化而增加;经TGF-β1刺激的H-HSC内α-平滑肌动蛋白(α-SMA)的表达、I型胶原启动子的活性和I型胶原蛋白的生成均明显增加,同时MEF2启动子的活性和MEF2的蛋白表达也明显增强。SA-B对以上这些物质的表达均有明显的抑制作用。SA-B抑制H-HSC活化的作用与其抑制TGF-β1在H-HSC内的信号传导与抑制转录因子MEF2A、MEF2C的表达有关。薛冬英等[5]在体外以TGF-β1或血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)刺激原代培养活化大鼠肝星状细胞(HSC),SA-B能抑制TGF-β1诱导的HSC中丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导通路,抑制作用与HSC上TGF-β1受体(TβR)的表达无关,也与PDGF-BB在HSC内的细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导通路无关,说明SA-B对PDGF-BB在HSC内的信号传导通路的抑制作用在于抑制了HSC上PDGF受体的表达。成扬等[6]发现SA-B在体外能抑制大鼠HSC的增殖、活化和ERK的磷酸化。并发现SA-B能剂量依赖性地抑制大鼠HSC-T6细胞的增殖和活性,随着细胞内信号调节激酶的表达抑制,HSC细胞内的I型胶原蛋白的表达减少[7]。 　　氧化反应的产物可以引起肝损伤和肝纤维化,HSC活性是肝纤维化的关键特性。Lin YL等[8]发现SA-B可以减轻TGF-β1刺激的大鼠原代培养活化肝细胞氧化损伤,减少氧化反应的产物在肝细胞内累积,减低HSC活性,具有潜在保护肝细胞活性和抗纤维化效果。Zhao JF等[9]发现SA-B在体外能减轻分离活化的HSC细胞TGF-β1的分泌,影响TGF-β1刺激HSC对I型胶原和Smad3蛋白的表达。 　　 　　2 降低门脉高压 　　 　　肝硬化患者存在门脉高压,伴有高心输出量、高动脉血流灌注、外周和内脏血管扩张、周围血管阻力下降等血流动力学改变。高动力循环状态的发生和持续变化是复杂的病理生理过程,不仅可加速肝硬化的进展,而且是一些并发症的重要原因。目前发现肝硬化的血流动力学改变与体内一系列体液因子如血管内皮素、一氧化氮、前列腺素、肿瘤坏死因子、心钠素等产生有关,这些血管活性物质可能参与了门脉高压的形成。有报道,经丹参治疗后门、脾静脉内径减小及血流量明显减少,但是内毒素及血管活性物质水平下降不明显[10]。表明丹参并非通过调节血管活性物质水平而降低肝硬化的门脉压力,而是对肝硬化患者血流动力学指标有影响,从而降低门、脾静脉的内径,减少门、脾静脉血流量。刘星等[11]发现通过复方丹参的干预,在肝硬化大鼠模型治疗组中门静脉压力、门静脉血流量、肠系膜上动脉血流量、腹主动脉压力均呈梯度性降低,延长丹参的用药时间则降低更有效。田甜等[12]观察了SA-B对血管内皮素(ET-1)诱导门脉高压老鼠微循环的影响,发现SA-B可以减少ET-1引起门脉高压老鼠肝内平均血流灌注量和微循环流速。周扬等[13]观察到ET-1诱导的大鼠门脉压显著升高,经SA-B事先干预后的大鼠变化轻微,可以减轻由ET-1诱导的门脉压升高。 　　 　　3