阿尔茨海默病的发病机制-2008-06-04.pptVIP

中国各种痴呆类型的患病率 阿尔采默病概述 记忆和其他认知功能的障碍 以语言和视觉空间的改变为典型 获得性的，丧失能力的 缓慢进展 无局灶性体征、早期步态改变或惊厥 无其他潜在原因 阿尔采默病的病理改变特点 脑 萎 缩 阿尔采默病的病理改变特点 神经细胞间的神经炎性斑块 (neuritic plaques, NP) 神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT) 神经元丧失与突触改变 AD特征性病理学改变 AD特征性病理学改变 神经炎性斑块与神经原纤维缠结 神经炎性斑块（NP） 这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中 在AD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构 斑块由中心的?-淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成 神经炎性斑块的形成 神经炎性斑块 主要是由β淀粉样蛋白(β-amyloid ，Aβ)沉积所致 Aβ来自淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP)经α、β、γ-分泌酶水解而来 α 、γ-分泌酶使APP水解成sAPP ，具有神经保护作用，阻止Aβ的形成 β、γ-分泌酶则使APP水解成Aβ１-４０或Aβ１-４２ APP 的代谢过程示意图 神经炎性斑块 神经炎性斑块 AD:神经炎性斑块的分布区域 神经原纤维缠结 神经原纤维缠结 细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构 纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成 被损伤的神经微管的残余 神经原纤维缠结 神经原纤维缠结 AD:神经原纤维缠结的分布区域 阿尔采默病的发病机制 β淀粉样蛋白学说 tau蛋白学说 阿尔采默病的分子遗传学 Amyloid Cascade Hypothesis Tau蛋白 属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。 主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。 AD： tau蛋白的异常改变 AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化； 异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏； 而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。 tau蛋白的基因和异构体 tau蛋白的分子结构 tau蛋白与PHF tau蛋白磷酸化的调节 蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化，如ＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B 蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK） PDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPK non-PDPK：PKA、PKC、CaM K? tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶 蛋白激酶 — GSK-3 GSK-3α和GSK-3β GSK-3β（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等 tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化 蛋白激酶 — GSK-3 受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节 酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加 Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→MAPK 、Akt、p70S6→p90rsk→p-Ser9→GSK-3β 蛋白激酶 — CDK CDK5系统包括： 催化亚基—CDK5 调节亚基—p35、p25、p39 CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化 蛋白激酶 — MAPK 主要有3种亚型： 细胞外信号相关蛋白激酶（ERK） C-Jun氨基末端激酶（JNK） P38 AD的分子遗传学 AD的分子遗传学 ? 早发家族性 1q31-32, PS2基因，12个外显子，448个氨基酸 14q24.2-24.3, PS1基因 10个外显子 4467个氨基酸 与APP加工转运有关 21q21.1-21.3, APP基因 19个外显子 ? 晚发家族性、散发性 19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三个等位基因） APP 的代谢过程示意图 早老素蛋白-1和-2 剪切位点和磷酸化修饰的位点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节 Γ分泌酶成熟活化示意图 载脂蛋白E基因结构模式图 载脂蛋白E的分子结构模式图 载脂蛋白E 在AD 发病中起重要作用 阿尔采默病的病理生理机制 淀粉样蛋白斑块假说 神经纤维缠结假说 炎性机制 自由基机制