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乌头类中药毒代动力学及代谢组学的研究进展 　　[摘要] 乌头类中药是一类常用中药材，含有多种生物活性物质，具有很高的药用价值，然而毒性极强，其主要毒性成分是乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，同时也是有效成分，因此临床使用的安全性应受到广泛关注。随着药物开发研究的不断深入，人们已经不满足于仅仅了解药物的毒性，更迫切地需要了解其致毒机制及毒性产生和发展的规律性，以便对药物的安全性作出科学合理的评价，因此毒代动力学及代谢组学评价已逐渐成为创新药物评价的一项重要内容。建立科学、客观、规范的乌头类中药安全评估体系，正确评估和运用其毒性，是药物性能开发的重要内容。作者通过近年来对乌头类药物的毒代动力学和代谢组学研究进展进行综述，提出加强乌头类药物安全性评价研究工作，尽快建立科学，规范的安全评价体系，使民族瑰宝发挥出更大的优势。 　　[关键词] 乌头；毒代动力学；代谢组学 　　[收稿日期] 2013-12-25 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目 　　[通信作者] 李刚，教授，硕士生导师，研究方向为新药药理学与神经药理学研究，Tel：（0471）6653134，E-mail：cnnmligang@ 　　[作者简介] 马天宇，硕士研究生，TelE-mail139.com 　　毛茛科Ranunculaeeae乌头属Aconitum L.植物是一年至多年生草本植物，多具有较高药用价值而受到广泛的关注，是一类具有广阔开发前景的药用资源。其中以川乌、草乌、附子为临床常用药物。但是毒性极强，李时珍曾以“飞鸟触之堕，走兽遇之僵”描述其毒性，误食或用药不慎则发生中毒[1]。因此，有必要对乌头类中药毒性进行分析，以正确理解其毒性因素，保证临床用药安全。而对毒物进入血液的几率以及体内产生何种情况进行描述的毒代动力学是一门研究毒物在体内量变规律及其对机体造成何种毒性影响的学科，常依据药代动力学的方法和原理，如房室模型系数和数学运算模式计算多种毒代动力学参数，以探讨毒性发生和发展的规律。此外，从系统生物学的角度看，中草药中毒是因蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”而致，中医中的“证候”是蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”后所发生的一种特异性变化状态，这一扰动网络可通过代谢组学分析分泌到血液和尿液的内源性成分的改变反映出来。代谢组学通过现代仪器分析技术测定机体整个代谢产物谱的变化，并通过多元统计分析方法研究整体的生物学功能状况的改变。它跳过生命体内复杂的调控过程，通过分析代谢物，给出最终的、整体的结果。并在健康监测、疾病诊断、个性化治疗、疗效评价、药物开发、安全性评价等方面都有巨大的优势[2]。近几年来，国内外学者采用毒代动力学及代谢组学技术对乌头类中药进行研究，现就研究进展进行综述。 　　1 乌头类中药的毒性成分及中毒机制 　　目前，不同地区及不同部位的乌头类中药的代谢图谱比较发现，乌头类草药中主要存在烷基醇胺二萜类（ADAS），双酯型二萜类（DDAS）、 脂类三大类双脂型生物碱，具有共同的C19-去甲二萜骨架，其中的C8位置分别被羟基，乙酰氧基或脂肪酸酰基占用[3-6]，但有关3种生物碱毒性的比较尚未见相关文献报道。从化学结构上看，乌头类草药的毒性主要来源于带有羰基的双脂型二萜类生物碱[7]，如乌头碱、中乌头碱、新乌头碱。Famei Li[8]应用GC/TOF-MS技术对大鼠血浆中乌头类生物碱的代谢产物进行定性分析，结合质谱数据库鉴别36种代谢产物，同时通过乌头碱，次乌头碱，新乌头碱3组实验组代谢产物的比较，发现乌头碱能引起谷氨酰胺和肌酐下降，揭示了乌头碱是引起心脏和肌肉毒性的主要成分，并且3种乌头类生物碱具有不同的毒性和代谢机制。 　　在有关中毒机制的研究中，韩旭[9]拟用附子水煎液大鼠灌胃给药，待出现明显心律失常时取血，分离血清，一部分在组织水平观察对离体豚鼠乳头肌动作电位的影响，一部分用于血清中成分分析测定，并以新乌头碱（mesaconitine）为研究对象，分析其致心律失常的机制，结果发现附子所含的新乌头碱通过调节钙通道活性而非bERG通道相对延长了APD90～30（复极90%～30%的动作电位时程），是引起大鼠心律失常，尤其是QT间期延长的原因之一。另一方面，乌头碱对心脏的作用是兴奋心脏迷走神经，使节后纤维释放大量乙酰胆碱，从而降低窦房结的自律性和传导性，引起窦性心动过缓和低血压[10]。由于乌头碱对心肌的直接作用是使心肌各部分兴奋，在神经方面则主要是首先兴奋后麻痹感觉神经和中枢神经，阻止冲动的发生和传导，出现一系列胆碱能神经毒蕈碱（M）样症状和烟碱（N）样症状，因而使心率变慢、心律不齐、血压下降。2012年，Yu-hong Zhou[11]从信号通路的角度探讨乌