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第11章 非线性药物动力学Chapter 10 Nonlinear Pharmacokinetics 丁劲松 中南大学药学院药剂学系 Dingjs0221@163.com 0731第一节 概 述 一、线形动力学的基本规律 △血药浓度与给药剂量成正比； △药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比； △药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关 △表观分布容积，清除率与剂量无关 … … 二、非线性动力学现象 苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内呈现不同动力学特点，表现为： △血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大； △药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大； △消除半衰期随剂量的增加而延长 △表观分布容积与剂量有关 △生物利用度与剂量有关 非线性药物动力学 （Nonlinear pharmacokinetics） 由于酶的容量限制（capacity limited) 、载体饱和等原因引起药物体内变化偏离线性规律的药物动力学 剂量依赖型药物动力学 (dose-dependence pharmacokinetics) 药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依赖型药物动力学 时间依赖型药物动力学 (time-dependence pharmacokinetics) 药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变 第二节 非线性药物动力学的形成 一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成 1.溶解度限制 △溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）有限 △难溶性药物，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加 △单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降 △药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素 口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降 原因： 胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其转运能力有限 结果：吸收总量/给药剂量的比值下降 举例：核黄素(Vit B2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin) 措施： 小剂量重复给药 在餐后服药 单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降 剂量增加，药物吸收比例增大，生物利用度提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平 常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物 心得舒 尼卡地平 维拉帕米 5-氟尿嘧啶 丙氧芬 氟菲尼酮 1 可饱和的血浆蛋白结合 △蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变 △药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比例发生变化 △游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性增大，表观分布容积增大 △如：萘普生(Naproxen) 萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加 药物与组织结合是向相反的方向进行的 药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增加 表观分布容积下降 药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐 药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原因 药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观分布容积的影响相反 无论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂量时游离药物增加，清除率总是增大，消除加快 最典型的非线性动力学 酶的容量限制引起 单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动力学方程描述 酶促反应动力学方程（ Michaelis-Menten米氏方程）： ⑴体内的过程不遵循一级动力学过程 ⑵剂量增加时，药物的半衰期延长 ⑶平均稳态血药浓度和药时曲线下面积（AUC）不成正比，药物剂量增加，AUC显著增加 ⑷药物代谢产物的组成比例与剂量有关 ⑸药物的代谢可能受其它药物的影响 Vm：该过程的最大速度，即药物浓度足够大时该酶促反应的速度，单位为浓度/时间 Km：米氏常数，相当于该过程最大速度一半时的药物浓度 Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为： Vm和Km均为常数 药物在低浓度时，其代谢符合一级动力学过程 Ⅱ：当C充分大时，米氏方程可以简化为： 药物的消除与药物浓度无关，药物符合零级动力学过程 ⑴ 理论上，通过药酶代谢的药物，随浓度增加，代谢规律是从一级动力学到零级动力学的转化过程 ⑵ 绝大多数药物，未出现这一变化，是因为药物的浓度远未达到代谢酶的米氏常数，在治疗浓度附近都遵守一级动力学过程 ⑶ 药物过量、药物中毒，可能因药物浓度高而使代谢规律发生改变 ⑷ 临床药师（医生）不能根据一般规律推算，在抢救过程中注意药物代谢动力学规律是否改变 A. 苯妥英 （phenytoin） △一个代谢型非线性动力学的典型例子 △在临床主要用于治疗癫痫 △治疗浓度范围（10～20 mg/L）窄，无效血药浓度和中毒血药浓度的剂量差别小 △药物中毒的症状和癫痫发作症状类似，不容易诊断