环氧化酶2与阿司匹林抵抗.pdfVIP

·322· ·综述· 环氧化酶2与阿司匹林抵抗 王毅盟．吴方 (上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科，上海 关键词：环氧化酶2；凝血嗯烷A2；阿司匹林抵抗； 基因多态性 中图分类号：R543．31文献识别码：C 文章编号：1673-6087(2011)04-0322-03 阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用 稳定的结构型酶．存在于大多数组织细胞中．是正常细胞的 于心脑血管疾病的预防治疗中．其主要通过乙酰化环氧化 组成蛋白。其催化合成的PG主要参与血小板的聚集、周围 酶(c”looxygen船e，COX)．1活性位点530位的丝氨酸不可血管阻力的调节、胃黏膜的保护及促进肾血流的分布等功 逆地抑制COX．1的活性。从而阻断凝m嚼烷(又称血栓素)能。COX．2存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板中． A2(thromboxaneA2，TXA2)介导的血小板活化。由于可显著减是一种诱导型酶．在生理状态下多数组织内检测不到COX． 少心、脑及外周血管的血栓栓塞事件发生，阿司匹林已成为 2的mRNA和蛋白质．而只有在某些刺激因素作用下．如生 动脉血栓性疾病一、二级预防中最莺要的药物。但在临床应 长因子、炎性介质、细胞因子以及癌基因产物等诱导下可表 用中却发现．并非所有患者都会从中获益。有些患者尽管长 达。在炎症因子及生长因子(促有丝分裂)刺激下。单核细 期规律用药，但仍发生血栓栓塞事件．这称为阿司匹林抵抗 胞、巨核细胞、滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞表达COX．2。 血流剪切力、血小板微粒释放也可刺激血管内皮细胞表达 (aspirinresistance)。阿司匹林抵抗的发生机制目前尚不十分 明确，考虑与患者依从性差、药物相互作用、基因多态性、非 血小板源性TX生成上调以及血小板更新加快等多种因素 和PGH：，参与体内多种反应；此外。COX．2还可通过诱导血 管生长因子的表达促进血管生成。 有关。COX．2作为COX．1的同工酶．可催化生成非COX．1 途径的TXA，，引发血小板聚集。多项研究发现COX．2高表 达可能与阿司匹林抵抗相关。是目前研究的热点之一。 影响体内CO×．2含量的因素 CO×-2的结构和功能 影响体内COX．2表达的因素有多种．如生长因子、炎性 因子、细胞因子和肿瘤刺激因子等。而COX．2基因多态性也 人类COX．2基因全长8．3kb．定位于1号染色体的 是影响其表达的重要原因之一。 lq25．2—25．3。由lO个外显子和9个内含子组成。包括5’端一、新生血小板 0．8kb的转录起始点上游区、6kb的蛋白质编码区以及 Raoltl的研究发现．生理状态下COX．2主要在巨核细胞 1．5kb 内表达．只有极少量(10％左右)的成熟血小板内可检测到 3’端非编码区，转录调控序列包括TATAbox序列、 环磷酸腺苷反应元件(cAMPresponsiveelement，CRE)、E26转 录因子1(E26 究COX．2在不同网织血小板水平患者中的表达．发现高网 transformation-specific-1。Ets-I)位点和CCAAT／ 增强子结合蛋白(tenhancer bindingprotein，EBP)位点、蛋白 激酶2(activator 取了110例进行冠状动脉(冠脉)旁路移植术的患者．分别 protein．2，AP_2)位点2个、核转录因子KB fnuclear