BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值（一）.pptxVIP

;;;BRCA1;抑癌基因 参与DNA同源重组和损伤修复， 维持基因组稳定性 调控细胞周期 突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。 ;1177例 MD Anderson 癌症中心 1997-2013 基因咨询人群 回顾性分析;国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查 1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性 BRCA1突变携带者19581例 BRCA2突变携带者11900例 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致 ;患者来源新加坡，大部分是华裔;Juan Zhang et al.Springer Science 2016;Annals of Oncology 26: 523–528, 2015doi:10.1093/annonc/mdu559;卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率;据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001） 在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6% ;胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变 根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率 —散发性胰腺癌：5.5-21.6% —遗传性胰腺癌：4.9%-26%;Colin C. Pritchard, et al.N Engl J Med 2016; 此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围。突变人群占20%;;BRCA1/2突变检测的临床意义;;BRCA突变与癌症发生的关系;肿瘤类型;乳腺癌中的BRCA突变;;遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加 ;可能携带BRCA1/2突变的易感人群;;PO? 输卵管卵巢切除术 PM 预防性乳房切除术 ;N Engl J Med. 1999;340(2):77-84.;N Engl J Med. 2002;346(21):1616-22.;随机、双盲临床试验 （1992-1999） 评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响;;;;J Clin Oncol. 2010; 28:2404–2410;Fig. 1. The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers.;;;BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率;★保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。;由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damaging DNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。;J Clin Oncol 2010；28:375-379.;相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。;PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NC中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。 此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。 2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Olaparib）。 2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。 ;TNT TrialTNT Refines Platinum Use in TNBC ;PFS;ASCO2014 铂类单药治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素 BRCA1/2突变的转移性三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率，达到54.5%；野生型RR只有19.7%。;研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53.8%；;BRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势，为109天，BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天。;肿瘤反应率：总体26.2%，卵巢癌 31.1% ,乳腺癌12.9%, 胰腺癌21.7%, 前列