临床抗肿瘤药物.pptx

员工培训;;培训目的;; ;;癌变机理;抗肿瘤临床治疗方法及 肿瘤药物治疗的发展;中医治疗;近代肿瘤药物治疗的重要里程碑;肿瘤药物的分类;;抗肿瘤药的分类;肿瘤药物的药理作用;;;;;细胞增殖周期及药物影响;;;;;肿瘤药物的耐药机制;耐药性产生的机制 1. 获得性耐药 （acquired resistance） 2. 多药耐药性 （multidrug resistance, MDR） 指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 3. MDR形成机制 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp） ;抗肿瘤药应用原则和毒性反应;从生化机制考虑 MTX + 6-MP 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 从抗瘤谱考虑 从药物用药剂量考虑 小剂量长期化疗; 近期毒性 共有的毒性反应 1. 全身反应 2. 胃肠道反应 3. 皮肤反应 骨髓抑制，消化道反应，脱发。 特有的毒性反应。 远期毒性;常用抗肿瘤药物;靶向药物;一、靶向治疗药物概述;靶向治疗概念;肿瘤治疗的新靶点;;;理想的靶向抗肿瘤药物 ;FDA批准上市的靶向药物;美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物;二、靶向药物分类及 代表药物简介;分子靶向治疗药物分类;单克隆抗体概述;1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。 单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。;FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体;单克隆抗体的组成成分;单克隆抗体的结构;单克隆抗体分类;单抗治疗肿瘤的生物学基础;单克隆抗体抗肿瘤机制;单克隆抗体药的应用原则;单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题;单克隆抗体 代表药物临床应用; 利妥昔单抗(Rituximab、美罗华-抗CD20单克隆抗体;利妥昔单抗;用法用量;用药注意事项;1998年9月25日上市，是一种将人Ig G1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。;用法用量;用药注意事项;2004年2月26日上市，是一种表皮生长???子受体（EGFR）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物;用法用量;应用注意事项; 小分子酪氨酸激抑制剂概述;1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。 酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，其异常表达可直接导致肿瘤的发生。 酪氨酸激酶（TK）与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。 对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。;蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病相关。 人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚家族共32种为非受体型。;抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激酶也不相同。 第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制作用虽已获得临床研究支持，但临床应用中发现其有效率仅为9％-18％ ，且会引起肿瘤细胞的耐药，由此可见，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果 目前研发热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。了解细胞中信号转导复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在的多种途径。 多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，此类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤同样有效。 美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。 ;表皮生长因子受体（EGFR）简介;目前已上市的PTKIs及其结构;;小分子酪氨酸激抑制剂 代表药物临床应用; 2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基