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DNA damage/ repair/ gene mutation Life science department Main comment DNA损伤及遗传效应 DNA损伤的修复 1、DNA损伤的原因 内源性损伤（endogenous DNA damage） 外源性损伤（exogenous DNA damage） 2、DNA损伤的类型 2.1 DNA分子的自发性损伤 2.1.1 DNA复制中的错误 2.1.2 DNA的自发性化学改变 碱基异构化 碱基脱氨基 掺入尿嘧啶 脱嘌呤或脱嘧啶 碱基异构化（tautomeric shift） 碱基的脱氨基（ Deamination ） C→U→A T → H（次黄嘌呤） A→I→C G→X（黄嘌呤）→C 脱嘌呤和脱嘧啶 掺尿嘧啶 AAAGTCTGAC TTTCAGACTG AAAGTCTGAC TTTCAGACUG 2.1.3 DNA的氧化损伤 胸腺嘧啶甘油醇------掺入G 5-羟甲基尿嘧啶(5-HMU)和A,G配对 8-氧化嘌呤(8-oxoG,8-oxoA),无碱基位点 脲:胸腺嘧啶氧化物，G，A，T，常属致死性DNA损伤 2.2外源性因素导致DNA的损伤 2.2.1 物理因素引起的DNA损伤 紫外线引起的DNA损伤 电离辐射引发的DNA损伤：碱基变化，脱氧核糖变化，DNA链断裂(single strand break)，DNA交联 2.2.2化学因素引起的DNA损伤 烷化剂对DNA的损伤 碱基烷基化损伤:烷基加到N或O上 脱碱基损伤 DNA断链 交联 碱基类似物对DNA的损伤 碱基修饰剂对DNA的损伤 Chemical factor make DNA damage 烷基化试剂加烷基于碱基 A→N1,N3,N6,N7 G → N1,N2,N3,N7,O6 C →N3,N4,O2 T → N3,O2,O4, 3、其他来源的DNA损伤 DNA损伤修复过程中产生的DNA损伤 DNA非B型折叠 4、DNA损伤的生物学效应 4.1DNA损伤和基因突变 4.1.1 点突变(point mutation) 4.1.2 缺失突变(deletion) 4.1.3 插入突变(insertion) 4.1.4 倒位或移位(transposition) 4.2 染色体结构改变 4.3 DNA突变的生物学效应 4.3.1 致死性基因突变 4.3.2 丧失部分功能 4.3.3 隐性突变 4.3.4 有益突变 4.4 突变与细胞类型 4.4.1 体细胞突变（somatic mutation） 4.4.2 生殖细胞突变（germline mutation） 5 DNA损伤修复 DNA损伤的逆转: 光依赖的酶修复，O6烷基胸腺嘧啶和烷基磷酸三酯及DNA链断裂重接修复 DNA损伤的切除修复: 碱基切除（BER）、核苷切除（NER）和错配碱基修复 DNA损伤的容忍 5.1 DNA损伤的逆转 5.1.1 光修复 5.1.2 碱基的直接插入 5.1.3 烷基的转移 5.2 DNA单链断裂修复 单链断裂处被蛋白质保护:ADP-核糖聚合酶（ARP-2，PARP-2） 处理断裂的3’，5’端:XRCC1 DNA空缺的填充 断裂的3’，5’端连接 5.3 切除修复（ excision repair ） 5.3.1核苷酸切除修复 基因组范围内的切除修复 转录偶联的切除修复 prokaryotes GGR(NER) repair 大肠杆菌细胞的转录偶联切除修复（transcription-coupled repair，TCR） 修复偶联因子Mfd 哺乳类细胞内核苷切除修复系统 基因组范围内的核苷切除修复（GG-NER） 转录向偶联的核苷切除修复（TC-NER） 核苷酸切除修复因子详见p191表8.1 5.3.2 糖苷水解酶的切除修复机制 DNA糖基水解酶特异地和DNA损伤识别并催化带有损伤的碱基切除，并形成单链DNA缺刻(apyrimidinic site, AP) 详见p199 5.3.3错配碱基的修复 甲基化基因及产物（DAM基因及其产物） 大肠杆菌甲基化指导的错配碱基修复 DCM甲基化依赖的切除修复 6、重组修复 DNA单链缺刻修复 6、DNA修复途径之间的协同作用 错配碱基的切除修复（MMR）和核苷酸切除修复（NER）的蛋白质组分相互依赖 MMR可以交互（reciprocal）的重组变成非交互重组（nonreciprocal） 含有TT二聚体的双链DNA ↓ DNA复制 ↓ 复制叉被TT二聚体终止 ↓ 复制叉回转 ↓ UvrABC切除TT二聚体 ↓ D