一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考 焦智民-医学课件.ppt

1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014 各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例 KRAS WT患者中，RAS突变约占15~20% 0% 2.0% 3.8% * KRAS-WT exon 2 subset KRAS NRAS 12 13 12 13 61 146 59 61 117 146 EXON 2 EXON 3 EXON 4 4.3% 4.9% EXON 2 EXON 3 EXON 4 FIRE3 FIRE3 4% 6~7% PRIME 4~6% 0% PRIME 3~5% 3.3% 5.6% CRYSTAL 2.8% 0.9% CRYSTAL 3.5% 5.9% 9.3% OPUS 5.1% 0.8% OPUS 6.8% 4% 7.6% PEAK 5.8% 0% PEAK 5.4% KRAS 外显子3、4突变比例占RAS突变的最大比例 1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014 RAS突变是抗EGFR单抗的负向疗效预测因子 FIRE31 CRYSTAL2 OPUS3 PRIME4 新RAS MT N=65 新RAS MT n=63 新RAS MT n=31 新RASMT n=108 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 化疗 西妥昔单抗 化疗 帕妥木单抗 化疗 ORR (%) 38.2 58.1 34.4 35.5 53.3 43.8 NA NA PFS (mo) 6.1 12.2 7.2 6.9 7.5 7.4 7.3 8.0 OS (mo) 16.4 20.6 18.2 20.7 18.4 17.8 17.1 18.3 1. Heinemann, et al. ESMO 2013 2.Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506 3.Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505 4.Douillard JY, et al. 2013 n engl j med 369;11 新RAS突变的患者接受抗EGFR单抗，将对PFS及OS带来负面影响 新RAS突变：KRAS 外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变 mCRC的治疗进展 1980 1985 1990 1995 2000 2005 治疗理念 姑息性化疗 辅助化疗 新辅助化疗 卡培他滨 奥沙利铂 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 伊立替康 5-FU 帕尼单抗 靶向治疗 { 5-FU = 5-氟尿嘧啶 VEGF VEGF VEGFR 2 P P P Vascular Endothelial Cell Plasma Membrane PI3K Raf MEK Erk p38MAPK Akt/PKB 血管渗透性 内皮细胞存活 内皮细胞移行 内皮细胞增殖 P Bevacizumab VEGF — trap Thalidomide AE-941 Sorafinib sunitinib PTK787 AED2171 Sorafinib Rini J Clin Oncol.2005,23:1028-1043. VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制 转移性结直肠癌靶向药物的发展 索拉非尼，作用于多靶点TKI, 2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。 贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌 舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止 ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不稳定，无法临床评估，失败 SU5416，I/II期临床因不良反应终止，结肠癌III期临床研究失败 SU6668，TKI，I期临床发现严重毒性作用，缺乏临床疗效 帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC. 2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者 GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401)、 PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中 2010 2000 2005 2011 RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalan