消酸酯类药物.pptVIP

硝酸盐小剂量时扩张静脉，大剂量时还可以扩张小动脉，具体的血液动力学效应是什么呢？ 小：作用于静脉或容量血管的扩血管作用最大，增加剂量并未见剂量依赖性的静脉扩张作用的增加；增加剂量可见剂量依赖性的动脉扩张作用的增加，中等剂量可以达到最大效应 中：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管： 1---丙三醇三硝酸酯,2---1,5位ONO2 ISOKET 的活性成分为ISDN。这张图就是ISDN的代谢过程：ISDN在体内通过脱去一个硝基代谢为2-单硝酸异山梨酯（IS-2-MN）和5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）。ISDN本身通过脱硝基就可以产生血液动力学活性，而其两个代谢产物（IS-2-MN，IS-5-MN）也都有活性，其中IS-5-MN就是我们ELANTAN的活性成分。 4/硝酸酯类产生耐药性时RAS激活，水、钠潴留，血液稀释。 Company Logo LOGO 硝酸酯类药物 Company Logo 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 1867年： 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（Lancet July27,1867） 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ?” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用 硝酸酯类药物的历史 Company Logo 硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体 有机硝酸盐 R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO （内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+↓ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 ↑ 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 Company Logo 硝酸酯血液动力学效应 平滑肌细胞舒张 扩张血管 降低前负荷 降低后负荷 血管阻力 冠脉痉挛 抑制心脏输出阻力 PCP / PAP 心室舒张末压 舒张张力 冠脉血流 心输出量 静脉 扩张静脉 容量血管 小动脉 扩张外周阻力血管 冠状血管 扩张冠状血管 最佳O2平衡 O2 消耗 O2 供应 PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure O2供应 PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure Company Logo 大 中 小 容量血管扩张： - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量 剂量依赖性的血管舒张效应 冠脉输送血管扩张： - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血液重分布— 改善缺血区灌注 阻力小动脉扩张 : - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一 步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量 系统收缩压 局部血管阻力 Company Logo 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) 基线 硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉 硝酸酯剂量—效应关系 Company Logo 硝酸酯类药物的分类及代表 硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液） 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用 Company Logo O O - NO2 O O2N - O O O - NO2 O H - O O O - H O O2N -O Isosorbide dinitrate Isosorbide-5-mono- nitrate Isosorbide-2-mono- nitrate t1/2=5