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A Presentation to the CSM on Cilansetron MDCK 细胞流感疫苗的安全性 Solvay Pharmaceuticals Presentation to VRBPAC November 16, 2005 目录 Solvay 公司的背景和流感疫苗 Solvay公司开发MDCK 流感疫苗的计划 MDCK细胞疫苗的安全性 结论 Solvay Pharmaceuticals简介 Solvay 药业是 Solvay Group的一部分 名列全球前40家的大药厂 有12,800 员工 2004 年销售额为: 28 亿美元 研究和开发的主要地点 Marietta, GA 法国:Dijon and Paris 德国:Hanover 荷兰:Weesp, Solvay Pharmaceuticals 和 Influenza疫苗 鸡胚流感疫苗 本公司是欧洲第一家生产流感疫苗的厂家 (1950) 55年来生产从位间断 总生产量 2.5亿剂量 全球第四大流感疫苗供应厂家;超过 50 个国家 Solvay Pharmaceuticals 和 Influenza疫苗 Why a cell-based vaccine project? 鸡胚疫苗是开放性生产系统,易于污染 由于会发生禽病,鸡胚可能不会保证供应 为何使用MDCK细胞? 对流感病毒的敏感谱广; 在流感的研究和检测中有扎实的经验 病毒产量高 在经济上合算 病毒纯度高 Solvay Pharmaceuticals公司的 MDCK 细胞流感疫苗计划 已经有10 年以上的经验 微载体,无血清 进行了临床前和临床开发计划 获得荷兰的许可 商业性生产规模设施 将获得商业性生产许可,接着是全球许可,包括美国 Solvay Pharmaceuticals公司生产 MDCK疫苗的设施 MDCK 细胞的安全性评估 细胞系的潜在性风险进行了定性和定量的检定 在下游生产过程中(DSP) 量化减少了这些风险 保留在接种者疫苗成份中MDCK细胞的残留物的潜在风险进行了定量 CBER’s Defined-Risks Approach Lewis AM Jr, Krause P, Peden K. Dev Biol. 2001, vol 106, pp 513-535 MDCK 细胞安全性评估 细胞系的检定 生产的下有过程 终产品的安全性 MDCK 细胞安全性评估 细胞系的特征 传代历史 可能的外来因子,包括病原体 致癌性 1a. 细胞系的特征 – 历史 1a. 细胞系特征- 传代历史 1b. 细胞系特征 – 外源因子Adventitious agents 支原体 无细菌和真菌 在试管内在检测细胞系中共培养 在机体水平检测不同的种类 电镜检查 反转录病毒检测 1b. 细胞系特征 – 外源因子 特异性检测自然感染的狗病毒 特异性检测对MDCK细胞敏感的病毒 1c. 细胞系特征 –致癌性 表型特征在动物模型上肿瘤形成 疫苗成品检测 完整细胞 细胞成份残余细胞DNA 在疫苗接种者中似无同种异体移植物排斥 1c. 细胞系特征– 致瘤性 完整细胞潜在的致瘤性 在成熟免疫缺损的4 周裸鼠中研究6个月 细胞溶离液的潜在的致瘤性 在成熟和新生的裸小鼠,新生的大鼠和新生的地鼠中观察6个月 DNA潜在的致癌性 在成熟和新生的裸小鼠,新生的大鼠和新生的地鼠中观察6个月 1c. 细胞系特征 – 致瘤性 完整细胞: 在4周裸鼠研究6个月 1c. 细胞系特征 – 致瘤性 完整细胞: 在4周裸鼠6个月的研究 1c.细胞系特征 – 致瘤性 107 个细胞溶离液: 6个月致癌性研究 1c.细胞系特征 – 致瘤性 0.1mg MDCK-DNA: 6个月致癌性研究结果 1c.细胞系特征 – 致瘤性 DNA研究肿瘤的特征 组织病理 1只鼠: 肝脏的组织细胞瘤 1只鼠: 胸腔淋巴瘤 在免疫缺损裸鼠没有未意料到的自发性肿瘤 1c.细胞系特征 – 致瘤性 追踪研究MDCK 细胞DNA 在裸鼠较大量的研究 大白鼠胚胎和新生的安全性研究 1c.细胞系特征 – 致瘤性–总结 剂量在≥105时在免疫缺损动物有中等程度的致瘤性 大部分的瘤状体 部分消退, 剂量在105时有5/25, 107 时有4/28 完全消退 传代数增加和/或适应于无血清培养生长时致瘤性增加 在98代时符合 MDCK 细胞的文献记载 1c.细胞系特征 – 致瘤性–总结 在免疫功能正常的动物未观察到有致瘤性 107 MDCK 细胞溶离液无致瘤性 0.1 mg MDCK-DNA 不认为是有致癌性; 证实试验已经启动进行 MDCK 细胞安全性评价 1. 细胞系特征 下游工程 (DSP) 消除完整细胞 消除细胞 DNA MDC