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CAR-T细胞治疗的介绍主讲人: 张爽2015-4-16 目1相关概念介绍2T细胞活化录3CAR结构4CAR-T细胞治疗的流程5文献研究6未来展望1. 相关概念介绍CAR-T细胞治疗:利用基因工程修饰外周血T细胞，使其表达嵌合抗原受体来特异性的识别肿瘤相关性抗原的方法。MHC：由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。 2. T细胞活化共刺激因子MHC细胞因子刺激第一信号CD3CARCART细胞治疗的思路TCRT细胞承担T细胞识别抗原的重任，结构 3. CAR结构识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序构成。目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。 嵌合抗原受体的演化 第一代CAR：由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序（通称为CD3）组成。缺点：T细胞增值时间短，细胞因子分泌率低。第二代、第三代CAR：引入了共刺激的双信号序列。目的：提高T细胞的细胞毒活性、增值性与存活时间、促进细胞因子的释放。CAR-T细胞治疗优势应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁； 1. 治疗更精准CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制 。2. 多靶向更精准。3.杀瘤范围更广鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用； 促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖。免疫记忆功能，可以长期在体内存活。 4. 杀瘤效果更持久 4. CAR-T细胞治疗流程 CAR-T细胞治疗过程和自体骨髓干细胞移植相似(Annu.Rev.Med,2014) 文献介绍研究病人的基线特征 方法 自体T细胞结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒载体 （CTL019）注入复发或难治性 ALL患者(30名患者)(0.76×10^6-20.6×10^6 CTL019 cells/kg )检测CTL019 T cells免疫应答毒性效应扩增数持久性CTL019细胞生存率Figure 1.图A注入CTL019细胞后在6个月期间的无事件生存率为67%，完全生存率为78% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)CTL019细胞的持续性 Figure 2. CTL019持久性图 A.： 流式检测外周血样中CTL019-阳性 T 细胞（1-25号儿童和26-30号成年人）图 B ：通过Kaplan–Meier curve曲线检测外周血和骨髓， 6个月时，患者获得CTL019持续性的概率为68% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)CTL019细胞的扩增 Fig. 2C 通过实时定量PCR检测CTL019细胞在体内增殖，并可在响应患者的血液、骨髓和脑脊液中检测到高水平的增值。(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014) 不良反应 Figure 3. B细胞发育不全无复发患者B细胞发育不全的概率为73% 。延迟性B细胞再生障碍 (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)不良反应 Figure 4. 相关的细胞因子释放症CTL019 细胞 注入病人28天后，IL-6大量释放。所有患者都有细胞因子释放综合症，其中27%的患者症状较严重，这与输注之前疾病负荷较高相关，这种症状经抗白细胞介素6受体/cse/search?s=210363986903878476entry=1q=%BF%B9%CC%E5抗体——塔西单抗有效治愈。 (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)结论 嵌合抗原受体——抗CD19修饰的T细胞疗法对治疗复发和难治型ALL是有效的。研究中30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血病病人中，有27位病人其癌症迹象消失，完全缓解率达到90%,多数持续性长达24个月，6个月无症状生存率未67%，2例在脑脊液中检测到肿瘤细胞的中枢神经系统（CNS）疾病患者在CART