常见的PPI的药理学基础.ppt

PPI的药理学基础 主要内容 PPI作用机理研究和进展 影响PPI作用的因素 PPI临床应用中的几个问题 小结 PPI作用消退的三种机制 机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3 ：重新合成新的质子泵 PPI作用的靶位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822) PPI H2RA 不可逆性抑制PP 与活性PP接触的机会 一定浓度的持续时间 竞争性拮抗H2受体 在受体处与His的浓度比 浓度 PPI用药无耐受现象 H2RA产生快速耐受性的机理 各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异 治疗目的不同，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 酸相关性消化不良—— pH3 12h以上/天 十二指溃疡 ———— pH3 18h以上/天 反流性食管炎 ———— pH4 18h以上/天 根除幽门螺杆菌 ——— pH5 18h以上/天 上消化道出血 ——— pH6 20h以上/天 反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系 影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度 影响PPI作用的因素 PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感——有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解 PPIs于40oC和相对湿度75％的环境中6个月后微粒外观 口服制剂的胃不溶性是关键 只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用 所有口服PPI均为肠溶包衣制剂 PPI不同pKa的影响 质子泵抑制剂:不同pH值活化时间 CYP2C19遗传多态性的影响 不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度 OmpPanLanRabEso Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w) PPI作用的优化 目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性 埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective) 耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线 健康志愿者中奥美拉唑和埃索美拉唑抑酸效应的变异 埃索美拉唑的优势 PPI的临床用药问题 PPI可否与抗酸药同服? 服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。 有些GERD有吞咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服? 两种静脉制剂可以互换使用吗? 洛赛克水溶性差、性质不稳定 对策：改变溶液pH、加入稳定剂； 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解； 碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用； 推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用; 输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时; 不宜相互替代： 水针过度稀释－pH近中性, 降解; 粉针快速推注－pH 11, 静脉炎。 埃索美拉唑总比奥美拉唑作用更强吗? 给予单剂量的40 mg奥美拉唑或埃索美拉唑后AUC的个体差异 PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？ 优化给药时机 PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早－PP激活时已大部消除； 服药过晚－PP激活时尚未充分吸收； 最佳时间：餐前 15-30 min 早餐服药优于不进早餐服药 给药频度的影响 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推 如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。 PPI可与H2RA合用吗？ 妊娠期可以服用PPI吗？ 抑制胃酸药与肺炎 药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！ LOSEC的优势： 5亿人次、15年临床应用. 成为第一个OTC PPI药物 小结 PPI具有酸积聚、酸活化特性 影响PPI疗效的因素： 药物：pKa, Cys822, 代谢对CYP2C19依赖程度 患者：CYP2C19基因型，Hp感染状态 医生：用药方法，联合用药 ESO：活化快、抑泵稳定、消除慢、作用持久、 个体变异小 药效学角度 分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率 药动学角度:分次用度延长维持时间 0 1 2 3 10 5 2.5 1.25 0.625 4 5 6 20 10 5 2