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制药用水系统的微生物学控制与监测 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 水系统微生物控制要点 回顾 材质 流速 温度 死角 卫生管道和连接 表面光滑度 消毒/灭菌措施 水系统微生物控制要点 注意 在系统设计时，尽可能应用这些原则 现有设备缺少一个或几个要素时，仍有可能较好地控制系统的微生物 日常运行也是关键因素 水系统验证 原则上与其它设备/系统的验证相同 (URS,DQ,IQ,OQ,PQ,etc) 需要将水系统看作是一整体 进水,预处理,纯化,贮存,分配,使用等 验证程序分成几个阶段 应包括季节变动(最少12个月) 建立行动或警戒限度,消毒频率,日常取样点 建立日常监控规程,随后进行维护,变更控制 安装确认的测试项目 制备系统 组件检查 信号回路测试 压力测试 转向测试 管道标示 文件检查，校验，材质证明… 运行确认的测试项目 制备系统 组件测试 报警功能，过程测试 操作面板 删除和装载软件 校验 运行确认的测试项目 分配系统 组件测试 报警功能，过程测试 操作面板 删除和装载软件 校验 水系统的性能确认 　三阶段法 － 第一阶段（密集取样测试） 　持续2 - 4周，按固定计划进行化学和微生物检测 　每日检验：原水、各纯化步骤后的水、各个使用点以及其他必要的取样点水样 　确定合适的操作范围 　确定操作、清洁、消毒和维护规程 　证明产水、供水质量和数量符合要求 　使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP 　确认暂定的警戒水平和纠偏水平适用性 　制订并完善产水质量不合格处理程序 水系统的性能确认 　三阶段法 － 第二阶段（进一步密集取样测试） 　取样方案与第一阶段一致 　证明在确定的范围内系统持续稳定的运行 　证明系统按照SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。 水系统的性能确认 　三阶段法 － 第三阶段 　持续50周 　证明系统长期可靠性，评估季节性变化 　根据通过第一、第二阶段所建立的SOP，可将取样　点、取样频率和检验项目调整降低至日常监控模式 已有水系统的验证 回顾性验证 回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控 回顾的主要内容： 整个系统的设计和构造 运行规程（运行、清洁、消毒、维护） 偏差处理 取样计划 培训 文件的完整性 水系统的日常监控－取样环节 基本要点 　应该制订取样规程 　应确保样品的完整性 　取样培训 　取样点 　取样量 水系统的日常监控－取样频率 频率设计（来自PDA第13号技术报告） 每周所有使用点轮流监测微生物数量 每日监测回路内毒素 对蒸馏水供水点每日监测 生产时，每天监测分配系统 注射用水 纯化水 水系统的日常监控－检测环节 USP34的水质微生物限度检测通用要求 最少48~72小时 最少48~72小时 最少48~72小时 培养时间 30~35℃ 平皿计数琼脂 最低100ml 膜过滤法 注射用水 30~35℃ 平皿计数琼脂 最低1ml 平皿法或膜过滤法 纯化水 30~35℃ 平皿计数琼脂 最低1ml 平皿法或膜过滤法 饮用水 培养温度 培养基 检测量 检测方法 类型 水系统的日常监控－检测环节 EP7的水质微生物限度检测通用要求 不少于5天 不少于5天 培养时间 30~35℃ R2A 最低200ml 膜过滤法 注射用水 30~35℃ R2A 未规定 膜过滤法 纯化水 培养温度 培养基 检测量 检测方法 类型 水系统的日常监控－评价环节 USP 34建议的限度标准 类型 限度值 饮用水 总菌落数：500 CFU/ml 纯化水 总菌落数：100 CFU/ml 注射用水 总菌落数：10 CFU/100ml 细菌内毒素：0.25EU/ml 水系统的日常监控－评价环节 EP 7建议的限度标准 总菌落数：100 CFU/ml， 细菌内毒素：0.25EU/ml（特殊情况） 纯化水 类型 限度值 注射用水 总菌落数：10 CFU/100ml 细菌内毒素：0.25EU/ml 水系统的日常监控－评价环节 国内标准 GB 5749-2006 总菌落数： 100 CFU/ml 总大肠菌群：不得检出/100ml 饮用水 10 CFU/100ml，0.25EU/ml 总菌落数： 100 CFU/ml 限度值 类型 来自 纯化水 中国药典2010年版 注射用水 中国药典2010年版 检测限度的制定 　警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控 ??警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内 ??超出警戒限度和纠偏限度并不一定意味已危及产品质量 　警戒限度根据验证和日常运行数据进行统计学处理设置 　纠偏限度可以依据法规标准制定 谢谢 *