抗病毒药整理版.ppt

三、影响核糖体翻译的药物（Agents Acting on Viral Ribosome Translation） 作用机制：影响核糖体翻译的药物阻断了在细胞核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去，从而减少了病毒蛋白质的合成。 美替沙腙为缩氨硫脲类化合物，可以抗前病毒，包括天花和牛痘，对某些RNA病毒如鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒也有抑制作用。 美替沙腙 酞丁安是我国自行研制的缩氨硫脲类抗病毒药物。对沙眼衣原体和单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型有强效抑制作用，临床用作滴眼剂治疗各型沙眼，外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹和尖锐湿疣。 酞丁安 第二节 抗逆转录病毒药物（Antiretroviral Agents） 与逆转录病毒相关的疾病主要有获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病。AIDS是由人免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-Ⅰ)感染引起的严重疾病。 逆转录病毒作用图 抗艾滋病毒药物， 作用于HIV-Ⅰ病毒感染细胞并进行复制的过程的各个阶段。具体分类如下： 逆转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 核苷类 非核苷类 肽类抑制剂 拟肽类抑制剂 非肽类抑制剂 核苷类 齐多夫定（AZT） ①在体外对HIV-Ⅰ有抑制作用，进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5’磷酸化AZT(AZTTP)。 齐多夫定(AZT) AZTTP ②生成的AZTTP可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。AZTTP对病毒的逆转录酶的亲合性比对正常细胞DNA聚合酶强约100倍，因此具高选择性的抗病毒作用。 ③本品吸收迅速，口服生物利用度约为60%~70%。 ④本品的主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血 。 ⑤齐多夫定的合成是由脱氧胸腺嘧啶核苷为起始原料，和2-氯-1,1,2-三氟三乙胺反应，得到环状化合物，再和叠氮化锂反应制得AZT。 脱氧胸腺嘧啶核苷 扎西他滨（ddC）的作用机理与齐多夫定相同，和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用。副作用为周围神经病变。 司他夫定( d4T)为脱氧胸苷的脱水产物 ，对酸稳定，口服吸收良好。其作用机制和AZT，ddC相似。对HIV-I和-II有同等抑制作用，对齐多夫定耐药的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性比AZT低10倍以上。 扎西他滨 司他夫定 拉米夫定(3TC)是双脱氧硫代胞苷化合物，作用机制和AZT相似。对逆转录酶的亲合力大于人DNA聚合酶的亲和力，具有选择性作用。口服吸收良好，生物利用度可达72%~95%。 去羟肌苷(ddI)是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后在酶的作用下生成二脱氧腺苷（DDA）的5’-单磷酸酯，再在体内磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆转录酶的作用下掺入到初生HIV病毒的DNA中，终止前病毒DNA的延长而发挥作用。 拉米夫定 去羟肌苷 二脱氧腺苷 阿巴卡韦(Abacavir)常用其硫酸盐，临床上和其它药物，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的协同作用，用于治疗HIV感染的病人。本品的口服吸收好(75%)，能穿过血脑屏障(BBB)进入脑部和脊髓液。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐、不适和皮疹。 阿巴卡韦 核苷类抗艾滋病药物的构效关系研究表明： ①糖苷的5’-羟基是必需的。 ②糖的3’位可以是叠氮、氢、氟原子取代，也可以是2’，3’为双键。 ③可用杂原子，特别是硫原子代替2’，3’-双脱氧糖上的次甲基。 ④药物结构中的碱基可用其它合适的核酸碱基来代替，从而可以比较糖甙部分对生物活性的影响。 非核苷类 作用机制：直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活从而抑制HIV-1的复制。 临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。 恩非韦仑是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4＋细胞的数量和减少HIV-RNA的量。 恩非韦仑 奈韦拉平 ①为专一性的HIV-I逆转录酶抑制剂，仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其它的逆转录酶无作用。 ②构效关系研究结果表明：a、三个环中，外侧二个环中的一个必须是吡啶环，当这二个环均为吡啶环时，效果最好。b、吡啶基的4位须有一个体积小的亲脂性取代基。c、内酰胺必须有一个游离的氢质子。 ③本品和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT耐药的HIV病毒株也有效。缺点：快速诱导耐药性 。 HIV蛋白酶水解病毒蛋白的示意图 HIV蛋白酶抑制剂的设计：用含有羟基的sp3杂化碳原子模拟蛋白酶催化肽水解的过渡态。 肽类抑制剂 AG1002 Ki＝0.55μM MVT101