原料药制备工艺申报资料技术要求武汉李眉.pptVIP

控制方法 重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例 对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选 保存过程中的降解产物之一 C-3位水解　　在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH 值小于4 时，这类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。 C-3位水解机理 保存过程中的降解产物之二 开环降解 母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去,导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活。 亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理 保存过程中的降解产物之三 侧链参与开环降解反应　C-7位侧链上含α-氨基的头孢菌素易降解→哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物． 2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图 控制方法 严格控制产品生产工艺条件,如:控制反应的温度,调节结晶前溶液的pH值不宜过高,关键步骤时适当避光操作; 注意保存条件(如:低温、避光)的控制 例1. 头孢克洛中存在的杂质及其结构 例2.头孢噻肟钠杂质谱 头孢噻肟有关物质分子结构 杂质谱分析 头孢噻肟有关物质 杂质B含量最大，杂质C含量最低 合成副产物：杂质A、杂质E和杂质G 降解杂质：杂质F 实例2 从杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药 生产过程控制的基本思路 异烟肼— 一线抗结核药物。列入WHO预认证项目目录。 其原料药收载于CP、BP/EP 、 USP等国际药典中。 4-氰基吡啶的合成路线 异烟肼的合成路线 关注之一: 工艺杂质分析 (1)起始原料引入的杂质 未反应完的4-甲基吡啶 混杂在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶 氨氧化产生的3-氰基吡啶 (2)水解反应步骤产生的杂质 未反应完的起始原料: 4-氰基吡啶 反应副产物: 异烟酸 3-氰基吡啶水解产生: 烟酰胺 异烟酸和水合肼缩合反应的副反应 (3)缩合反应步骤产生的杂质 异烟酰胺水解产生: 异烟酸 未反应的中间体: 异烟酰胺 反应试剂: 水合肼 烟酰胺和水合肼发生缩合反应产生: 3-吡啶甲酰肼 关键质量属性--晶型 实例: 某原料药的晶型 根据化学结构的不同可分为: Ⅰ、Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 、 Ⅴ等晶型 根据形态的不同可分为: 无水结晶形、水合形等晶型 该化合物的不同晶型在熔点、溶解、溶出等理化性质方面有明显差异,从而引起临床疗效的不同 A制剂（ Ⅰ型晶型, 进口品）；B制剂（ Ⅱ型晶型, 国产品）；C制剂（ Ⅴ型晶型, 国产品）。 关注之一. 熔点的差异 表. 不同晶型的熔点 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅴ型 102℃ 71 ℃ 93 ℃ 关注之二. 制剂溶出度的差异在0.1?mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较 在蒸馏水中的溶出曲线比较 在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）中的溶出曲线比较 关注之三. 稳定性的差异3种制剂加速试验有关物质测定结果比较 A制剂: 时间 批号1 批号2 批号3 0月 1.08 1.02 1.05 3月 1.32 1.75 1.23 6月 1.35 1.77 1.40 B制剂: 时间 批号1 批号2 批号3 0月 1.18 1.24 1.50 3月 7.06 10.9 10.58 6月 11.59 15.51 15.83 时间 批号1 批号2 批号3 0月 1.17 1.23 1.40 3月 3.86 3.60 3.54 6月 28.03 26.03 25.89 C制剂: 结论: A制剂: 在加速试验条件下, 有关物质无明显变化 (P＞0.05) B、C制剂: 在加速试验条件下,有关物质呈明显增加趋势 实例1.头孢西酮钠 头孢西酮钠的毒性反应与头孢唑林钠相当,在斑马鱼胚胎实验中表现出的畸形与3位侧链--MMTD( 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol)有关。 MMTD是头孢西酮钠的主要降解毒性杂质，其致畸毒性较头孢西酮大10－20倍。 其畸形表型提示，相关化合物可能主要干扰了胚胎的外胚层（神经系统和表皮色素）组织器官和中胚层的心脑血管系统的发育。 关键质量属性—杂质 头孢西酮钠毒性功能基团分析 副产物 毒物数据库中 警惕结构 实例2. 原料药XXX 变更了制