基于DNA损伤修复的分子靶向治疗肿瘤靶向治疗的新篇章王东第三.DOC

基于DNA损伤修复的分子靶向治疗：肿瘤靶向治疗的新篇章 王 东 第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心 2009年ASCO报道一种全新的分子靶向药物可选择性抑制DNA修复相关的关键酶PARP-1，对具有BRCA1/2基因突变的三阴乳腺癌患者有效，这一突破性成果强烈预示以DNA损伤修复通路为靶标的分子治疗可能成为肿瘤治疗的新策略。DNA损伤修复是细胞赖以维持基因组稳定性和生存的重要机制，同时也是肿瘤治疗中的DNA损伤药物杀伤肿瘤细胞的的主要抵抗机制，因此，无论是单独用药还是与现有的放化疗联合治疗，DNA修复靶向治疗都可能具有重要的应用前景。本文主要从DNA损伤及修复途径的分子靶点及其抑制剂，以及合成致死现象两方面对DNA修复分子靶向治疗这个全新的肿瘤治疗领域进行综述。 1. DNA修复途径的重要靶标蛋白及在研靶向抑制剂 鉴于DNA损伤修复机制在肿瘤细胞中的过度激活以及肿瘤放化疗过程中DNA修复对放化疗敏感性的负向调控作用，DNA修复抑制剂一直是多数研究DNA修复实验室的重要研究方向。目前，基于DNA修复机制的分子靶点和抑制剂的研发已经取得了突破性的进展，现就DNA修复途径的一些重要靶标蛋白及其相关靶向抑制剂作一简述（表1）。 PARP1/2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1( poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1)是PARP超家族的第一个成员，最早于1963年报道。PARP-1的作用占到细胞内总的PARP活性的至少80%以上 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [HYPERLINK \l _ENREF_7 \o Ame, 1999 #27557]，与PARP-2共同组成了DNA损伤依赖的PARPs ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [HYPERLINK \l _ENREF_7 \o Ame, 1999 #27557, HYPERLINK \l _ENREF_8 \o Johansson, 1999 #27568]。PARP1/2对修复SSB是必须的。缺乏PARP1/2活性将导致SSB积累，如果进入复制叉，SSB就转变成DSB。修复DSB，必须激活HR通路和ATM/Chk1信号通路来完成。若这两条通路的重要元件（如BRCA1/2、ATM和Chk1）发生功能突变，不能进行HR修复，这样对DSB就是致命性的。这形成了靶向PARP1/2抗癌治疗的基本原则，除了抑制PARP1/2外，另外两个条件是存在SSB和HR修复异常。因此，在BRCA1-和BRCA2-缺失的肿瘤使用PARP1/2抑制剂因为无法修复内源性DNA损伤，从而产生合成致死效应，杀伤效应更强。相反，在BRCA1-和BRCA2-功能正常的这类肿瘤，继PARP1/2抑制后，大量外源性SSB聚集在细胞内，进而转变成DSB，因为外源性SSB不具有选择性，这可能引起正常组织来不及进行HR修复而产生严重毒副作用。因此，PARP抑制剂临床应用具有选择性。 表1. 现有DNA修复抑制剂临床试验进度 自2005年以来，抗癌治疗的PARP抑制剂得到快速发展，至少有7个PARP抑制剂[BSI-201(BiPar/Sanofi, phase III), AZD2281 (KuDOS/AstraZeneca, phase III), ABT-888 (Abbot, phase II), AG -014699 (Pfizer, phase II), INO-1001 (Inotek, phase II), CEP-9722 (Cephalon, phase I) 和MK-4827 (Merck, phase II)]进入临床试验，其中2个已经进入III期临床，结果令人鼓舞。作为一种新的高效的口服的PARP活性抑制剂，AZD2281针对BRCA有突变的肿瘤进行单独治疗的I期研究，取得了显著治疗效果，而且副作用少 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [HYPERLINK \l _ENREF_9 \o Fong, 2009 #27599]。II期临床试验结果亦表明，AZD2281对BRCA突变的宫颈癌 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [HYPERLINK \l _ENREF_10 \o Gelmon, 2011 #276010]和复发的伴有BRCA1或者BRCA2突变的宫颈癌 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [HYPERLINK \l _ENREF_11 \o Kaye, 2012 #276111]有效。目前，AZD2281已进入III期临床。另外一个进入III期临床的PARP抑制剂是BSI-201，在I