手性药物的选择性生物催化合成-(精选·公开·课件).ppt

酸、醇和酯类手性药物的拆分 一般步骤： 化学方法合成相应的甲酯或乙酯的消旋品 脂肪酶或酯酶进行立体选择性水解 获得单一对映体构型的酸和醇 α-取代丙酸化合物的拆分 不少α-取代丙酸类化合物具有活性，是许多手性药物合成中重要的手性单元。该类手性化合物可通过脂化后用脂肪酶直接水解或脂转换，将相应的α-取代丙酸消旋品拆分为需要的单一对映体。 （1） 除草剂（R）-α-苯氧基丙酯 通过脂肪酶的立体选择性转换成单一（R）-对映体α-苯氧基丙酯。 （2） 抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分 抗炎药 （S）-苯基丙醇通过脂肪酶直接选择性水解，得到相应的纯（S）-单一旋光活性异构体。 多克隆抗体拆分 应用动物免疫反应后产生具有催化反应活力的催化抗体来进行对映体异构体的拆分。 催化抗体=抗体（多样性）+酶（巨大催化能力） 萘普生消旋体的拆分 　　 与载体蛋白偶联 对兔子进行免疫 取兔子血分离出抗体全血清 层析分离 获得IgG 拆分 将消旋体萘普生合成磷酸酯 三、单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成 氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成 抗高血压药(Captopril)的选择性生物催化拆分和合成 抗后病毒剂(Carbovir) L-肉碱（L-Carnitin） β-阻断剂（β-blockers) 氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成 按相应的手性化合物进行 立体选择性结合 手性前的修饰 还原性氨化或 α-酮酸的转氨反应 新途径 抗后病毒剂Carbovir Carbovir是重要的抗逆转录病毒药物，它的（-）-异构体具有抗病毒活力。 L-肉碱（L-Carnitin） L-肉碱是甲状腺抑制剂。 功能是在脂肪β-氧化过程中输送脂肪酰基穿过线粒体的内膜。 合成途径： β-阻断剂（β-blockers） β-阻断剂是一类重要的治疗药物，在临床上应用于高血压和心绞痛。这类药物的典型结构（S）-构型的对映体1-苯氧-4-异丙基丙醇。 制取β-阻断剂的（S）-构型手性合成单元的方法 2 3 1 应用选择性生物催化的水解拆分（包括采用脂蛋白脂肪酶、胰酶、假单孢菌脂肪酶） 应用选择性生物催化的脂化拆分法 应用选择性生物催化进行ω-双键环氧化 反应停—酞胺哌啶酮 (R)-酞胺哌啶酮 畸胎儿童 手性药物的选择性生物催化合成 主要内容 手性药物（对映体药物） 外消旋体药物的选择性生物催化拆分 单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成 一、手性药物（对映体药物） 人类对手性药物的认识历程 巴斯德提出对映体存在两个旋光异构体 药物“反应停”在欧洲酿成的畸胎惨剧 开始对手性药物对映体构型与药效的关系有所认识 各国加强对手性药物的开发研究、专利申请和登记注册的立法工作 手性药物与立体构型的几个概念 优对映体（eutomer）— 手性药物中活性高的对映体。 劣对映体（distomer）— 活性低或相反作用的对映体。 潜手性化合物（prochirol molecules）— 通过氧化或还原产生具有手性结构的化合物。 手性合成单元（chiral synthone）— 合成一个生物活性化合物中具有手性碳原子的中间体。 手性药物的立体构型与生物活性 手性药物的立体 构型不同， 生物活性不同 受体结合 物质的传递 酶的抑制 膜的渗透 同一手性药物的两个对映异构体具有不同的生物活性强度 (S)-(-)-甲基多巴 只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化 酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能激活α2-受体而起降血压作用。 降血压药α-甲基多巴 消炎镇痛药奈普森（naproxen） （S）-（+）-对映体的抗 炎活力是（R）-（-）对映体的35倍。 奈普森是α-芳基丙酸一类非甾体类结构的消炎镇痛药 消炎镇痛药酮咯酸 (S)-酮咯酸 (S)-异构体的消炎活力强于(R)-异构体的60～230倍。 对映异构体具有完全相反的生物活性 (R)-异构体是5-HT3受体拮抗剂， 而其（S）-异构体则为受体5-HT3 激动剂。 治疗精神药物札考必利（Zacopride) 利尿药依托唑啉（etozoline） （S）-对映体依托唑啉 （S）-对映体依托唑啉具有利尿作用， 而另一个（R）-对映体起相反的抑尿作用。 同一手性药物的另一个对映异构体具有毒性或严重的副作用 （S）-（-）氟苯丙胺 主要有效活性由（S）-（+）-异构 体产生，而其（R）-（-）-异构体 作用低还具有头晕和催眠等副作用。 减肥药氟苯丙胺 二、消旋体药物的选择性生物催化拆分 氨基酸类药物的拆分 酸、醇和酯类手性