常见的新药的临床前研究与评价.ppt

单剂量和/或24小时内多剂量给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 单次或多次给药 连续观察14天 LD50， 最大耐受量(最大给药量） 一般先于药效学试验，为药效学试验提供剂量依据 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量 。 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。 未见反应剂量（No observed effect level, NOEL）或未见不良反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL） 近似致死量（Approximate lethal dose, ALD) 基本原则: 执行GLP 随机、对照、重复 动物: 获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物 啮齿类---小鼠或大鼠 非啮齿类---犬或猴 二种动物(啮齿类及非啮齿类) 小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的20% ♀♂各半 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 受试物: 工艺稳定、符合临床用质量标准 标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告 辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求 ? 例如： 原料药 临床拟用剂型 复方制剂：复方 + 拆方 (增毒？新毒？) 易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 给药途径： 临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射） 啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水 剂量和分组 给药剂量：未见毒性量?严重毒性量 设空白和/或溶媒（辅料）对照 小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50 大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法), 求出ALD和MTD，不必达到致死量 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 给药容积：不等浓度等容量给药 动物 给药途径 给药量 小鼠 ig 0.2-1.0 ml/10g iv、ip、sc 0.1-0.5 ml/10g 大鼠 ig 1.0-2.0 ml/100g iv、ip、sc 0.5-1.0 ml/100g 静脉注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig) 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 观察指标及时间 药后4h内详观, 后每天上下午各一,观察14d 记录毒性反应、死亡情况, 中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间 其它指标：一般指标、体重变化等 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 结果处理：实验资料计算LD50。必要时求不同性别LD50 剂量－反应、时间－反应关系 反应可能涉及组织、器官或系统 肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官 病检报告应附：病检者签名+单位盖章+病理照片 确定NOAEL、 MTD、ALD etc，初步判断受试物的安全范围 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 新药临床前安全性评价 ----长期毒性试验 用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。 指反复多次给药于动物，观察药物对动物的毒性反应，一般是指连续给药14天以上。 给药期限：实验周期为临床给药周期的3-4倍 给药期限为2周的长期毒性研究通常可支持临床疗程1-3天的药物进行临床试验和生产； 给药期限为1个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程≤2周的药物； 给药期限为3个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程4周的药物； 给药期限为6个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程1月以上的药物。 新药临床前安全性评价