溶血磷脂酸及酸性磷脂在脑血管病中的应用的研究进展.docVIP

溶血磷脂酸及酸性磷脂在脑血管病中的应用的研究进展 　　【摘要】 溶血磷脂酸(lyso phosphatidic acid,LPA)是一种细胞间磷脂信使,主要产生于血栓形成过程中被激活的血小板,可通过G蛋白偶联受体引起多种生物学效应。LPA在血栓形成早期的连锁反应中起着重要的调控作用,而酸性磷脂(AP)是一种脑缺血的早期释放物,在缺血24 h内就产生,也是一种脑缺血的早期标志物。因此研究LPA及AP致脑血管病的机制、对脑血管疾病的早期诊断及改善LPA和AP的水平对疾病的治疗有非常重要的价值。 　　【关键词】 溶血磷脂酸;酸性磷脂;脑血管病;研究 　　 　　溶血磷脂酸(lyso phosphatidic acid,LPA)在动脉粥样硬化(AS)和缺血性脑卒中的发生等方面起着极其重要的作用,由于它与血小板活化、轻度氧化低密度脂蛋白(LDL)的产生、内皮细胞功能障碍、炎症细胞的活化和浸润、炎症细胞因子和黏附分子的表达、氧化应激、基质金属蛋白酶的表达和活化、细胞的增生和凋亡调节、AS斑块破裂和栓子形成等事件紧密相关,决定了它在AS与缺血性脑卒中的病理生理学中的关键和枢纽作用[1]。酸性磷脂(AP)是与溶血磷脂酸极性相似的磷脂,在脑缺血后24 h内产生,亦可以作为脑缺血标志物,是由于缺血后氧自由基升高、释放,使得磷脂酶活性增高,导致AP升高,AP增高表明患者当前可能有供血不全,即供血不全导致活性氧水平增加。因此LPA和AP在缺血性脑血管病的早期有重要的作用,是缺血性脑卒中早期的预警分子。 　　1LPA与缺血性脑血管病的机制 　　1.1LPA与动脉粥样硬化Berg等[2]发现,血清中LPA含量增高是AS的危险因素。研究发现,在AS的形成过程中,首先是内皮细胞表达多种LPA受体,存在于血细胞和轻度氧化LDL中的LPA可通过活化Rho和Rho激酶信号途径诱导肌动蛋白应力纤维形成,内皮细胞收缩和细胞间隙形成等作用,使内皮细胞通透性增加,导致内皮细胞功能破坏[3]。LPA可增加E选择素、细胞间黏分子1,白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白1在内皮细胞表面的表达,从而促进单核细胞与内皮细胞结合。此外,LPA还可活化转录因子NF-k B,增加E选择素、细胞间黏附分子1、白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白1的表达,诱导血液中的单核细胞通过功能异常的血管内皮进入内膜,启动和维持血管壁的炎症反应,促进内皮下LDL的氧化及加重内皮细胞损伤形成恶性循环,促进动脉粥样硬化进程。LPA促进血管新生内膜病灶的形成,动脉壁新生内膜中增多的细胞主要来源于动脉中膜的平滑肌细胞,LPA通过Rho信号通路诱导动脉中膜的平滑肌细胞从血管中层迁移到内膜,并且大量增生是AS发展和致使管腔狭窄的重要过程。 　　内皮细胞的损伤、血管平滑肌细胞增生和变性、单核巨噬细胞浸润、血脂代谢异常、泡沫细胞大量堆积、血小板黏附和血栓形成等是AS斑块形成的病理基础。动脉粥样斑块中脂质成分主要是氧化LDL,其活性成分主要是LPA,人类AS斑块中LPA水平较正常组织高13倍,LPA可通过上调炎症细胞因子、黏附分子的表达,促进炎症细胞的迁移和浸润,抑制巨噬细胞和T淋巴细胞的凋亡等途径使斑块不稳定性增加[4]。高浓度LPA具有激活基质金属蛋白酶的作用[5],基质金属蛋白酶是降解细胞外基质,导致纤维帽不稳定或破裂的主要酶系[6]。LPA活化单核细胞和T淋巴细胞,促进其表达和分泌基质金属蛋白酶,导致斑块不稳定或破裂,若发生于AS斑块的肩部则可加速纤维帽降解,最终斑块破裂、血栓形成[4]。 　　1.2LPA与血小板的活化聚集和血栓形成LPA是一种强效血小板活化剂,LPA通过激活Edg家族特异性G蛋白启动血小板活化。Motohashi等[7]发现,LPA诱导的血小板活化是通过LPA1和LPA3受体实现的。血小板活化产生LPA的作用具有正反馈的特点,即活化聚集的血小板产生LPA,而产生的LPA又可进一步促进更多的血小板聚集。这种正反馈的放大作用提示,LPA在血栓形成级联反应的起始阶段可能有重要的调控作用。LPA可以启动磷脂酶C乙酰化,乙酰化的磷脂酶C与血小板活化因子结构相似,所以其功能也类似于血小板活化因子,具有活化血小板的作用。LPA可以调节活化血小板与可溶性纤维蛋白原结合的受体,进而启动可溶性纤维蛋白原和血小板的结合,促使纤维蛋白原水解成纤维蛋白,从而为凝血及血栓形成奠定基础。此外,LPA还可激活血液循环系统的多种细胞,1～5 μmol/L的LPA可以激活红细胞的钙通道,启动红细胞的血栓前性质,促进血栓的发展。 　　1.3LPA和脑血管痉挛内皮素1是内皮细胞释放的一种肽类物质,是很强的血管收缩剂。LPA可显著增加脑血管内皮细胞释放内皮素1,并可以拮抗由cAMP介导的脑血管扩张。LPA还可通过促进内皮素1的分