抗肿瘤药物作用机制的研究进展论文-（毕业论文设计）.docVIP

抗肿瘤药物作用机制的研究进展 生理学专业 摘要：恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，抗肿瘤药物已达到了高选择性、低毒性的治疗效果。本文结合大量研究结果介绍了近年来抗肿瘤药物作用机制的研究进展。 [关键词]：恶性肿瘤；抗肿瘤药物；抗癌机制 1诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡或程序性细胞死亡，是细胞死亡的一种形式，它在肿瘤发生、发展及抗肿瘤药物方面有重要作用。 1.1影响细胞凋亡基因表达 细胞凋亡是受基因调控的主动生物学过程，参与凋亡调控的基因主要有bcl-2,c-myc,Ras等，bcl-2基因在细胞凋亡的分子调控中起着重要的作用，它通过阻止氧自由基破坏细胞结构来抑制细胞凋亡过程而导致肿瘤的产生，并能抑制许多抗肿瘤药物诱导细胞凋亡，降低其细胞毒性。研究发现[1]，环氧化酶-2可以通过肿瘤细胞和间质细胞的相互作用调节凋亡抑制基因（bcl-2)的表达,也可下调生长因子、调节癌基因和抑癌基因表达影响生长因子活性，抑制肿瘤细胞增殖与分化，从而促进细胞凋亡。左小冬[2]等研究华蟾素能抑制bcl-2基因的表达诱导肿瘤细胞凋亡。 1.2活化细胞凋亡信号传导通路 活化的c-Jun氨基端激酶（JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）能够磷酸化多种转录因子，参与多种类型的癌细胞凋亡。Wang[3]等报道作用于微管的抗癌药物如紫杉醇能通过Ras和抗链霉素Ⅰ（ASKⅠ）的信号传导激活多种癌细胞JNK/SAPK，从而导致细胞凋亡。Wnt信号通路（Wnt通路）是在胚胎发育、中枢神经系统形成中起关键作用的信号传导通路，近年来的研究发现[4]，它是一条与肿瘤有密切关系的信号传导通路，在多种肿瘤细胞中存在有Wnt信号的异常调控和过度表达。DKK和FrpHE是Wnt信号通路的抑制因子，化疗药物阿霉素能够诱导Wnt通路抑制剂的表达，作为抑制剂通过抑制Wnt通路，可增加细胞对凋亡作用的敏感性，促进细胞的凋亡。 1.3影响细胞周期蛋白而诱导细胞凋亡 细胞周期的运行与否，受控于精密的细胞周期调控机制。该调控系统的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs），它们各自在细胞周期内特定时间被激活，通过磷酸化对应的底物，驱使细胞周期完成。CDKs的时相性激活依赖于时相表达的周期素以及周期素依赖性激酶抑制剂（CKI）控制。另外，除了这种正常生理条件下的周期进程调控，在长期的进化过程中，细胞建立了一套保证细胞周期中遗传信息的完整性和准确性的检查机制，即细胞周期检查点[5]。在细胞的癌变过程中，通常都伴随着周期素的过度表达和CKIs的缺失，CDK的活性失去控制，细胞周期处于失控状态；肿瘤细胞的另一特点是细胞周期检查点缺陷，造成对细胞损伤应答的缺失。基于肿瘤细胞的上述特点，恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。 1.4抑制核因子kB 核因子kB（NF- kB）是核转录基因家族的一员，它控制趋化因子、生长因子、细胞粘附分子和一些急性反应蛋白基因在健康或病理状态时的表达，可抑制凋亡。它在正常细胞的细胞质中与特殊的抑制蛋白（IkB）结合而保持静止和失活状态。在肿瘤细胞中，细胞内的NF-kB可被激活释放并转移至核内，导致各种基因的转录，保护细胞不被其他因素诱导凋亡。有实验表明[6]，双歧杆菌在体内能抑制大肠癌IkBa的降解，进而阻止NF-kB的活化促进肿瘤细胞凋亡[7]。白藜芦醇[8]可抑制IkB的降解，使NF-kB以与IkB结合的形式保留在细胞质内，无法作用于核内基因的转录，诱导肿瘤细胞的凋亡。 细胞毒作用 2.1抑制细胞微管的聚合 1979年，紫杉醇促微管蛋白聚合的发现，标志着抗癌药物的研究进入了新的领域[9]。最近发现，埃博霉素具有与紫杉醇相似的稳定细胞微管的活性，对肿瘤细胞有较强的抑制作用，其中埃博霉毒B的作用效果更强，能够诱导微管蛋白在低浓度和GTP及微管蛋白不存在的条件下聚合形成微管，通过结合在微管上的特定结合位点增加微管的稳定性，使细胞的纺锤体不能形成，导致有丝分裂畸变。 2.2抑制肿瘤细胞拓扑异构酶活性 DNA复制过程中必须有拓扑异构酶参与。喜树碱及其类似物属于拓扑异构酶Ⅰ（TOPOⅠ）抑制剂，研究发现[10]，其主要作用于S期，能选择性地抑制TOPOⅠ修复DNA，使DNA不可逆断裂，同时使TOPO-DNA断裂复合物的物理特性发生改变，停用羟基喜树碱对细胞断裂复合物还原，导致细胞周期中断，肿瘤细胞凋亡，形成了羟基喜树碱对细胞增殖周期S期特异性细胞杀伤作用的机制。此外，也有研究表明，高、中剂量槐定碱对TOPOⅠ也有明显抑制作用，可抑制