常见的卵巢早衰.ppt

卵巢早衰与遗传 湘雅医院 生殖医学中心 李艳萍 教授 提纲 概述 诊断 病因 治疗 概述 卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF) 是以卵巢功能过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病。 是指女性40岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺激素水平的升高和雌激素水平的降低； POF发病率：40岁以前发病率约为1%，30岁以前发病率约为0.1%，20岁以前发病率约为0.01%。 诊断 血清学：≥2次以上FSH40 U／L(间隔1个月以上)，雌二醇水平73.2 pmol／L； B超：体积小，无或有少数极小卵泡，无卵泡发育； 肉眼观察：卵巢呈条索状或体积小，灰白、萎缩、有皱； 组织结构：无或有少数原始卵泡，多为纤维组织； 根据卵巢组织学检查将POF分两类： 卵泡耗竭型：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵泡极为罕见或完全缺如； 卵泡数目正常型：卵巢皮质内始基卵泡数目正常，但均未发育，对促性腺激素敏感性低。 病因 遗传 环境因素 免疫、 代谢、 感染、 医源性损伤 环境因素 有学者将POF依病因分为两类： 卵泡生成数量减少 卵泡闭锁加速 前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身免疫、医源性损伤、毒物和感染等有关； 仍有50%以上的POF患者发病原因不明，为特发性卵巢早衰。 据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史； 流行病学研究显示POF遗传度达70%； 遗传因素为POF发病的主要原因之一。 POF与遗传---卵泡发育 卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生殖腺形成卵原细胞。 卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细胞停止于减数分裂I期。部分卵泡接受刺激逐渐生长发育为初级、次级和窦卵泡。 窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进一步排卵做准备。 胚胎发生伊始原始卵泡约有700万个，出生时约100万个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一生中只有400-500个卵泡发育成熟并排卵。 研究证实，在卵泡发生和卵泡发育调节上存在大量的基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起这些基因结构和功能异常，从而引起卵巢功能异常。 POF与遗传---卵巢早衰遗传学研究 细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常的重要原因； 理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有10-25％的染色体异常。 现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在，两条结构正常的X染色体对卵泡正常贮备的维持至关重要。 因此，X染色体异常是POF的重要的发病原因，约占POF发病的5％。 较为常见的为一条X染色体缺失，即Turner综合征(45，XO)。 最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常； POF患者中染色体异常率为35.25％，其中无Turner综合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96％； 所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目或结构畸变是导致POF的重要原因。 通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体上存在两个导致POF的关键区； 分别为POFl (Xql3-q21)和POF2(Xq26-q28)； X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。 常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF； 推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足，可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引起选择性X染色体失活有关。 染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用，强调了POF发病的多样性。 X染色体异常 Turner综合征 X染色体三体 X染色体结构异常 卵巢早衰相关基因 脆性X综合征FMR1 骨形态发生蛋白 (BMP15) FSHR和LHR GDF9 FOXL2 (forkhead box L2) 抑制素α (inhibin alpha, INHA) FOXO3基因 Nobox基因 Turner综合征 Turner综合征发病率为1/2500，表现为身材矮小或不孕； 细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或染色体结构异常。 核型为45,X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗，导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴FSH升高。 嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况； 提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合征的发病原因。 X染色体三体 X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。 其他嵌合体如：46,XX/47,XXX 和 47