常见的原料药中杂质研究基本思路及控制方法20130201.ppt

质量控制中共性问题探讨 1.研究内容不全面、针对性不强 原则：仿产品而不是仿标准 前期工作：研究产品的结构特征、制备工艺、相关文献 项目设置：共性化项目、个性化项目、不同方法的互补。 共性化项目包括：性状、鉴别、检查、含量 个性化项目包括：检查、有关物质、溶残、无机杂质 2.质量标准制订中项目设置不全面，限度设定不合理 原则：质量可控、安全有效 例：限度制订——以有关物质为例 参考：1.药典、ICH、指导原则等 2.文献（关于杂质的安全性文献） 3.原研原料或制剂 4.其他国内上市的原料、制剂等 问题：限度设定？ 如何能达到平衡？ 生产成本 用药安全 限度不一定最低，但一定要 质量标准 保证安全！ 质量控制中共性问题探讨 3.实验内容很全面，资料表述模糊不清 申报成功率：50%的实验+50%的资料 1）正确理解CTD概念 2）理清脉络 3）环环相扣 以CTD格式（模块化）申报原料药杂质研究为例 分析是合成的眼睛 模块 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 关注人员 合成 合成、分析 合成 质量控制中共性问题探讨 4.标准方法不同，如何统一 1）分析不同出处标准方法之间的差异 2）实验验证比较，以数据分析 3）以质量可控为基础，取长补短 总结： 1.围绕药品审评中心的审评理念，开展质量 控制工作 2.质量控制需要多学科的共同努力，取长补短 经典的纯化方法 1.重结晶 2.萃取 3.蒸馏 4.色谱法 5.化学法 案例分析 1.杂质较大的，先用柱分离，有些杂质重结晶难以除去 2.根据杂质的反应性差异确定选择什么方法 3.化学新路线的设计 4.优化反应条件，提高选择性 注：萃取过程中可能引入新的杂质，特别是溶残，需要重结晶除去。 有机杂质的定量方法 有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、 GC等其它方法。 如采用HPLC法，须采用峰面积法， ①外标法（杂质对照品法） ②加校正因子的主成分自身对照法 ③不加校正因子的主成分自身对照法 ④峰面积归一化法。 ①法定量比较准确 ②法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制 ③法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。 ④法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。 有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。 有机杂质的定量要求 1、专属性 为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机杂质的能力。 2、检测限 通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。 3、定量限 为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。 4、 线性 在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。 5 准确度 为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察。 6 耐用性 为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠，建议进行耐用性考察。 （二）无机杂质来源和控制 工艺杂质 反应物：盐 试 剂： 铅 催化剂：镍、钯炭 干燥剂：硫酸盐、氯化物、磷酸盐 pH调节剂（两性药物） 混入的杂质 反应物 试剂 助滤剂、活性炭 补充 1.原料药申报时，起始物料分析中的方法学验证CTD文件必须提交。2.仿制药中的未知杂质，限度制定参考指导原则，对于0.1%的，合成中控制即可；对于0.1%的，需要提供安全性数据。 3.对待发补：1）与原研相比较 2）提供大量的数据论证。 四、结论 1.应注意对杂、质检测方法的选择与验证。 2.应注意对研究过程中所有批次的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据。