肿瘤免疫免疫治疗.ppt

M?是体内功能最为活跃的细胞之一 表达数十种受体 产生数十种酶 分泌近百种生物活性产物 巨噬细胞的特点 巨噬细胞的来源 肺： 肺泡巨噬细胞 肝： 枯否（Kupffer）细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔： 胸、腹腔巨噬细胞 神经组织： 小胶质细胞 骨： 破骨细胞 关节： 滑膜A型细胞 不同部位的巨噬细胞 与巨噬细胞功能相关的表面标志 MHC II类分子 FcR与CR 趋化因子受体 其他受体：如GM-CSF、M- CSF等的受体 巨噬细胞的分泌产物 种类 实例 补体 C1～C9，B、D、I、H因子，C1抑制物 凝血因子 V、VⅡ、ⅠX、X因子，凝血酶原 酶类 各种中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶 生物活性酯类 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等） 激素样物质 促肾上腺皮质激素，β内啡肽 细胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,－β、FGF 反应性中间产物 活性氧、亚硝酸盐 其他 多种生长因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧产物， 各种结合蛋白、连接蛋白及酶抑制物、 VitD3等 rested M? responsive M? stimulated M? activated M? 病原体 signal LFA-1 MHC-II 细胞增生 趋化，杀菌 提呈Ag， 激活LC， First signal: MAF/IFN-?, MSF second signal: LPS/IFN-?, MSF,CK, 1 2 The process of M? activation 3 Biologic effects Biologic effects of M? rested M? responsive M? stimulated M? activated M? suppressor M? 病原体 signal LFA-1 MHC-II 细胞增生 趋化，杀菌 提呈Ag， 激活LC， 过度活化 适度活化 PGE 抑制免疫功能 杀瘤，杀菌 First signal: MAF/IFN-?, MSF second signal: LPS/IFN-?, MSF,CK, 1 2 3 The process of M? activation 激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀伤肿瘤细胞 TAM通过产生肿瘤血管生长因子（tumor angiogenesis factor, TAF）等机制促肿瘤生长和转移 《国外医学：免疫学分册》. 1990年第13卷第2期：60-65 巨噬细胞的分型 过敏性反应和寄生虫感染 介导Th2型活化和免疫调控 介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复 Paola Allavena，Antonio Sica，Cecilia Garlanda，Alberto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance。Immunological Reviews 2008. 222: 155–161 （1）TAM的来源 表达低水平MHC-II 抗原呈递功能低下 分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β， 炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的产生显著低下 产生较低水平的NO、ROIs等 （2）TAM的功能特点 TAM的功能作用具有时相性和组织特异性：在不同肿瘤组织、同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段其功能亦有所不同。 肿瘤组织内 肿瘤间质 肿瘤坏死缺氧区域 正向 负向 （3）TAM的促瘤效应及相关机制 三羧氨基喹啉 氯膦酸盐 小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂 （4）针对TAM设计肿瘤治疗的策略和思路 3. 髓系来源的抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 小鼠GR1+CD11b+DMSCs 人CD14-CD11b+ COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF 扩增、募集 活化 IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-β MDSC的扩增、募集和活化 Fas信号通过PGE2募集MDSC促进肺癌生长 Fas signal in lung cancer PGE2 MDSC recruitment promotes l