常见的紫杉醇及其脂质体的研究【精选-PPT】.ppt

紫杉醇及其脂质体的研究 紫杉醇 Taxol,泰素，紫素，Anzatax,安泰素，简称PTX。 从紫杉树皮中分离提取 具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。 除了带含氧四环的紫杉烷环以外, 在C13 位置上尚有一必需酯侧链。 化学名为 5β,20- 环氧 -1 .2. -α,4,7β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-α-酮-4，10-二乙酸酯-2 苯甲酸酯-13-[(2’R,3’,R)-N 苯基异丝氨酸酯] 分子式为 C47 H51N014, 分子量 853.92 性状：具有高度亲脂性, 不溶于水, 熔点大约216-217℃ 紫杉醇的发现 1963 年, 从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发现对许多肿瘤有细胞毒性作用的天然物质。 1971 年提取了其中的活性成分紫杉醇, 初筛有抗肿瘤作用。 1979 年美国国立癌症研究所对数千种植物的天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选, 发现紫杉醇是其中最具抗肿瘤活性的物质, 且具有独特的作用机制。 紫杉醇的作用机制 特异地结合到小管的β位上, 导致微管聚合成团块和束状并使其稳定, 这些作用能抑制微管网的正常重组。 紫杉醇的代谢 紫杉醇能与98%血浆蛋白广泛结合。 基础研究表明, 24 小时给药方案抑制白细胞远较3 小时给药为重。 紫杉醇主要在肝脏代谢, 随胆汁进入肠道, 经粪便排出体外。 经肾清除只占总清除的 1%-8%, 肾功能不全者一般不影响紫杉醇的使用。 紫杉醇的药物相互作用 对药物相互作用的研究表明, 先用 DDP 会加重紫杉醇的主要毒性反应 可能由于 DDP 对细胞色素 P450 酶的调节作用, 导致紫杉醇的血浆清除率下降 体外实验证实, 先用紫杉醇后用DDP, 毒性作用较小, 对肿瘤细胞的杀伤作用较大 紫杉醇的适应症 ①卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗。 ②肺癌。 ③头颈部癌。 ④其他肿瘤: 对晚期食管癌、胃癌、膀胱癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤等有效。 紫杉醇的用法 防止病人发生过敏反应, 应在紫杉醇治疗前 12 小时口服地塞米松 10mg, 治疗前 3 小时再用地塞米松 10mg 口服 治疗前 30-60 分钟给予苯海拉明( 或其他类似物 ) 肌注 40mg 静注西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg 紫杉醇的剂量 单药剂量一般为 175mg/m2, 配合用 G-CSF 时, 剂量可达 250mg/m2, 联合用药时剂量酌减。 一般将紫杉醇用生理盐水或 5% 葡萄糖液或 5%葡萄糖盐水稀释至终浓度为 0.3-1.2mg/ml 后 , 静滴 3 小时。 联合用药剂量为 135-175mg/m2,3-4 周重复。 在国外,联合用药时, 一般用 175mg/m2, 静滴 3 小时; 或 135-150mg/m2, 静滴24小时。 紫杉醇每周给药方案: 一般用量为 60-100mg/m2, 静脉滴注 3 小时, 每周 1 次, 连用 3 周 , 停 1 周为 1 周期;或每周 1 次, 连用 6 周, 停 2 周为 1 周期。 紫杉醇的不良反应 ①过敏反应: 发生率为 39%, 其中严重过敏反应发生率 2%， 国内报告过敏反应发生率为 11%-20%, 多数为 I 型变态反应, 表现为支气管痊挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初 10 分钟内, 严重反应常发生在用紫杉醇后 2-3 分钟。 ②骨髓抑制: 为主要剂量限制性毒性, 表现为中性粒细胞减少, 血小板减少较少见, 一般在用药后 8-10 日发生,15-21 日恢复。在用推荐剂量时, 严重的中性粒细胞减少（＜0.5 × 109/L)见于 47% 的病人, 持续时间一般少于 5 日。整个疗程的发热发生率约为 19%, 只有 5% 的病人血小板计数低于 50 × 109/L, 贫血 (Hb＜110g/L）则见于 90% 的病人。值得注意的是 , 应用 G - CSF 可降低骨髓抑制发生率。 紫杉醇的不良反应 ③神经毒性 : 周围神经病变表现为轻度麻木及感觉异常。此外, 尚可发生以闪光暗点为特征的视神经障碍。紫杉醇剂量 170mg/m2 时, 治疗 2-5 日后会发生瞬间肌痛；剂量＞250mg/m2, 且与 DDP 配伍时多有肌病发生。 ④心血管毒性: 可有低血压和无症状的短时间心动过缓, 后者发生率约 29%。 ECG 异常见于 30% 病例。 ⑤关节痛及肌肉痛: 见于 55% 病例, 累计手臂和腿的关节, 其症状轻微, 常出现与用药后的 2-3 日内, 数日内恢复。其发生率和严重性成明显剂量依赖性, 且在接受 G-CSF 的病人中更为常见。 紫杉醇的不良反应 ⑥胃肠道反应: 恶心和呕吐、腹泻和粘膜炎的发生率分别为 59% 、 43% 和 39%, 一般为轻至中度。 ⑦肝脏毒性