常见的第四章基于酶促原理的药物设计.ppt

α-酮基酰胺片段与丝氨酸的羟基发生亲核进攻形成共价结合的示意图 三、先导化合物的确定及优化 1. 减少氨基酸残基，由十一肽减为五肽 2. 改变侧链基团，再减少氨基酸残基 四、上市药物波西匹韦的确定 在临床前研究中，化合物（4-53）表现出良好的开发价值，被命名为波西匹韦（baceprevir），最终在2011年5月上市。 波西匹韦与NS3/4A复合物的单晶X射线衍射图显示，两个叔丁基分别与S4和S3疏水腔发生疏水相互作用，P2的二甲基环丙并脯氨酸片段呈弯曲构象，与酶的Ala156、His57和Arg155侧链发生最大限度的疏水性交盖，环丁基占据了S1腔，α-酮基酰胺的羰基与Ser139形成可逆的共价结合，整个化合物骨架与酶发生多处的氢键结合。 波西匹韦与NS3/4A复合物单晶X射线衍射图 【思考题】 一、名词解释 1. 合理的酶抑制剂设计 2. 非共价结合的酶抑制剂 3. 基态类似物抑制剂 4. 多底物类似物抑制剂 5. 过渡态类似物抑制剂 6. 基于机制的抑制剂 7. 亲核标记抑制剂 8. 不可逆性抑制剂 二、问答题 1. 基于结构/机制的非共价键结合的酶抑制剂的分类及其特点。 2. 共价键酶抑制剂的类型及其设计思想。 3. 简述HIV-1逆转录酶抑制剂的作用机制。 4. 简述受体型PTKs的结构特征和类型与非受体型PTK的结构特征。 5. 简述NA的结构特点及其代表性抑制剂。 * 酶抑制剂类药物及其靶酶 代表性药物或药物类型 靶酶 临床用途 强心苷 Na+, K+-ATP酶 心律失常 非布索坦，别嘌醇 黄嘌呤氧化酶 痛风 埃索美拉唑，奥美拉唑 H+, K+-ATP酶 溃疡 瑞舒伐他汀，辛伐他汀 HMG-CoA还原酶 高血脂 阿司匹林，萘普生，布洛芬 前列腺素合成酶，环氧化酶 抗炎 艾瑞昔布，塞来西布 环氧化酶II 关节炎 新斯的明 乙酰胆碱酯酶 青光眼 二、酶抑制剂的合理设计 1. 基态类似物抑制剂 酶促反应的基态由底物和产物组成。基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物，以底物类似物为多，通常作用于与底物相同的活性位点。 （一）基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计 2. 多底物类似物抑制剂 多底物类似物模拟结合在酶活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与单底物类似物相比，多底物类似物的优点在于与靶酶的结合力大大增强，并且特异性更高。 3. 过渡态类似物抑制剂 由于酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高1010~1015倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 （二）基于共价结合的酶抑制剂的合理设计 1. 基于机制的酶抑制剂 也称为自杀性底物（suicide substrates）。 特点： ①同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素； ②具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体； ③与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，具有高度特异性，毒性较低。 2. 亲和标记抑制剂 又称为指向活性部位抑制剂（active-sited directed inhibitors）。 通常也是底物或产物类似物，特征： ①分子中与酶可逆结合的部分，即识别基团； ② 在识别基团上连接或修饰具有反应活性的化学基团或原子，或称活性基团。 第三节 酶抑制剂类药物 一、HIV逆转录酶抑制剂 获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS） 人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）分为HIV-1和HIV-2两种亚型 整合酶（integrase）、逆转录酶（reverse transcriptase，RT）和蛋白酶（protease）是病毒复制过程中的关键的3个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。 （一）HIV治疗药物 （二）HIV逆转录酶的结构特征 HIV-1逆转录酶与DNA双螺旋复合物结构示意图 非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平 地拉韦啶 依法韦仑 （三）HIV逆转录酶抑制剂及其作用机制 奈韦拉平等3种NNRTIs与HIV-IRT复合物的晶体结构 二、酪氨酸激酶抑制剂 人类基因组大约编码519种蛋白激酶，94种蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases，PTKs）是其中最主要的一个家族，占激酶总数的18%。在肿瘤靶向治疗中，P