常见的文献阅读报告-细菌耐药机制.ppt

细胞壁：青霉素类、头孢类、糖肽类（万古霉素）、碳青霉烯类、磷霉素、环丝霉素等 细胞膜：多粘菌素B、多粘菌素E、达托霉素、两性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等 核酸合成：喹诺酮类、甲硝唑、利福霉素类、灰黄霉素、呋喃类、新生霉素等 蛋白质合成：５０Ｓ核糖体（大环内酯类、氯霉素、林可酰胺类、链阳菌素类）、３０Ｓ核糖体（氨基糖苷类、四环素）、夫西地酸等 叶酸代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 ?-内酰胺类 糖肽类 甲氧苄氨嘧啶 磺胺 多粘菌素类 达托霉素类 喹诺酮类 利福霉素类 大环内酯类 氯霉素 林可酰胺类 氨基糖苷类 四环素 固有耐药：由染色体基因决定，代代相传。 如：肠道G-杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对多数抗菌药；氨基糖苷类对厌氧菌。链球菌对氨基糖苷类。 获得耐药：抗生素压力下诱导，受多种调控因子调控的适应性反应。由质粒、噬菌体传递。 成分 G+含大量的肽聚糖、磷壁酸；脂肪含量为1%-4%。 G-含大量脂多糖、极少肽聚糖，脂肪含量11%-22%。 结构 G+较厚，厚度为20—80nm，结构较简单； G-较薄，厚度为10nm， 结构较复杂，分为 外壁层（3层，最 外脂多糖，中间磷脂层 ，内层脂蛋白）和 内壁层（含少量肽聚糖）。 1、灭活酶、钝化酶：占耐药原因的80%，能水解或修饰抗生素。如氨基糖苷酶化学修饰：O-磷酸转移酶（APH），O-核苷酸转移酶（ANT）和N-乙酰基转移酶（AAC）对关键位点的修饰阻断了抗生素与16S rRNA结合，是大部分临床分离菌株产生耐药性的原因。 2、改变靶位蛋白：占耐药原因的12%，使抗生素脱靶。 3、膜通透性：细胞壁，孔蛋白基因缺失或表达下降（铜绿假单胞菌）。 4、外排泵：据氨基酸序列的同源性分5个主要超家族：ATP结合盒超家族（ABC）、多药及毒性化合物外排家族（MATE）、耐药节结化细胞分化家族（RND）、小多重耐药家族（SMR）、主要易化子超家族（MFS）。具外排机制的致病菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌等。因外排引起耐药的抗菌药：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类。如四环素类、喹诺酮类能诱导细菌的主动外排，耐药率高。四环素特异性外排泵是MFS家族蛋白。 A diagrammatic comparison of all the families showing their source of energy and examples of drugs and compounds that serve as a substrate are shown. Nat Rev Microbiol. 2006;4（8）：629–36. 5、生物被膜：又称菌膜，指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物。 6、SOS网络反应： 细菌瞬时突变的重要调节因子。应力传感器RecA （红色椭圆）激活SOS调节器LexA （蓝色椭圆），诱导SOS效应子包括容易出错的DNA聚合酶（绿色圆圈），绕过容易出错的修复期间突变的DNA损伤。 激活信号通路，启动网络防御。如：细菌内源性H2S、NO气体，激活氧化压力系统（ROS）产生游离●OH，诱发转录、翻译水平的下游效应。 Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance， Biochemistry， 2015 （54）： 3573-82. 陈代杰. 细菌耐药性与抗生素增效剂开发,上海应用技术学院学报, 2016. 7、基因水平转移：转化（transformation）、噬菌体转导（transduction）、质粒接合（conjugation）等参与 使耐药基因在不同种属的细菌间播散，导致耐药性以飞快的速度蔓延。 Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance， Biochemistry， 2015 （54）： 3573-82. 整合子是细菌质粒、染色体或转座子的一种遗传结构，可将重组耐药基因在细菌间不断播散，导致细菌产生多重耐药性。整合子依据整合酶不同分为6类，在临床上以I类常见。I类整合子由三部分组成，两端为高度保守序列（conserved sequence， CS），中间1个或多个外来插入基因盒组成可变区。I类整合子可变区中发现的耐药基因盒已超过80种，其编码产物可使细菌对几乎全部常用抗菌剂耐药。 Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic R