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演讲者简介 博士、主任医师、教授、博士(后)导师，上海交通大学附属第一人民医院消化病教研室主任、脂肪肝诊治中心主任。 亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事，ANU高级访问学者。 中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长（拟），中华脂肪肝网 主编，上海市肝病学会副主任委员。 中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、肝脏、诊断学理论与实践等核心期刊编委，药物评价副主编。 JGH, Nutrition, Diabetes Care, JHH, 中华医学杂志、中华消化杂志、中华传染病杂志、中华全科医师杂志、中华内分泌代谢杂志审稿专家。 药物与肝脏 肝脏在药物代谢中起重要的作用，大多数药物在肝内经生物转化作用而清除。 肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。 肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。 对药物肝毒性的不当关注，现已严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。 主讲内容 肝脏对药物的代谢 药物性肝病 他汀的肝脏安全性问题 肝脏对药物的代谢 肝脏如何处理药物 药物毒物→氧化/还原(1相酶类)→结合反应(2相酶类) →胆汁排泄(3相反应)。 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”或“生物转化”？ 1相药酶—细胞色素P450 CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体 ?家族 ——例：CYP1 ?亚家族——例：CYP1A ?酶个体——例：CYP1A1 CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为“微粒体氧化酶” 参与药物代谢的重要的CYP450有：1A2、2、3A 对CYP而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。 药物本身可诱导或抑制CYP的活性。 2相药酶 2相药酶的主要作用为结合反应。 参与2相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。 根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。 影响药物代谢的因素 药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好代谢者 CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质 年龄：早产儿、新生儿、老年 性别：与某些药物不良反应的易感性有关 妊娠 饥饿、营养不良、饮酒 肥胖、糖尿病 肾功能减退、肝脏疾病 肝病对药物代谢的影响 肝脏的药酶系统和结合作用的改变 肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流 肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态 胆汁淤积、胆道通畅情况 血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收 肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。 药物不良反应 定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。 内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。 分类：A型不良反应（量变型异常）、B型不良反应（质变型异常）。 Davies分类 A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。 发生率高，死亡率低。 B型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。 发生率低，死亡率高。 特异体质反应 消化系统药物不良反应 占所有药物不良反应的20%-40%，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。 药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。 肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病。 药物性肝病 发生机制 直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。 特异体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。 间接毒性:与药酶遗传多态性有关 免疫毒性:与药物的变态反应有关 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂。 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物。 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥。 假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有某些已禁肝毒物质。 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上