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儿童遗传病诊断策略及案例分享 宣武医院儿科 张礼萍 2017-11-18 成都 遗传病常见的检测技术 突变 类型 SNP（单核苷酸变异）InDel（微小插入缺失） CNV （拷贝数变异） 动态突变 （三核苷酸重复） 染色体非整陪体SV（结构变异） 印记/ 表观遗传 检测 方法 sanger测序 MLPA  聚合酶链反应（PCR）和毛细管电泳方法 核型分析 MLPA 二代测序 aCGH FISH 甲基化测序 三代测序 SNP array 二、三代测序 　/ 疾病 苯丙酮尿症、癫痫等 多发畸形、智力障碍等 SCA、脆性X综合征 唐氏综合征 PWS/AS 儿童遗传病诊断 遗传病鉴别 基本信息收集：年龄、性别、发病年龄、症状、体征、家族史、生育史、围产史、生长发育史等 实验室检测：常规临床检测、生化检测、影像学等 如患者临床资料提示为某种单基因病或染色体病，推荐相应的基因检测，明确诊断后，提供相应治疗方案，遗传咨询，生育指导等。 遗传病基因检测方案的选择 核型、FISH 检测 怀疑染色体单体、三体、染色体重组异常、反复流程 唐氏综合征、21q缺失综合征、18三体综合征等。 遗传病基因检测方案的选择 CNV检测 据美国医学遗传学会指南推荐，不明原因智力障碍、孤独症、多发性出生缺陷或畸形，CNV检测应为一线检测方法。 Kearney HM,Thorland EC.,et al.,American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants.,Genet Med. 2011 Jul;13(7):680-5. 遗传病基因检测方案的选择 单基因检测 （sanger或高通量测序） 诊断明确的单基因遗传病 结节性硬化症、神经纤维瘤病等 检测先证者，家系验证 遗传病基因检测方案的选择 Panel检测 诊断相对明确、无法定位单基因、遗传性异质性较高 癫痫、遗传性痉挛性截瘫、非综合征型耳聋等 检测先证者，家系验证 遗传病基因检测方案的选择 临床全外显子检测 强烈的家族遗传史 症状不典型，表型复杂，难以诊断 检测先证者，家系验证或Trios模式（先证者+父母）测序 遗传病基因检测方案的选择 全外显子检测 2012年，美国医学遗传学以及基因组学学院（ACMG）建议在符合以下几点时，推荐全外显子检测。 患者不能诊断为某种确定的综合征 患者临床表型可能是多种遗传性病因导致的 各种检测筛查都无法确定病因 儿童遗传病诊断策略总结 案例分享 男 10岁 2017年7月20就诊 主诉：发作性抽搐9个月 现病史：9个月前出现无热抽搐，均在睡眠将醒时出现，表现双眼上吊，口吐泡沫，四肢抖，伴有小便失禁，1分钟左右缓解。起病以来共发作4-5次，表现类似，发作间期一般状态好。 案例分享 围产史：G1P1，足月顺产，否认窒息史。弟弟，1岁半，体健。 家族史：爸爸，姑姑，表哥，舅爷爷及其家人，家族中多位类似症状的患者 头颅磁共振未见异常。 心电图，生化，iPTH 未见异常。 案例分享 案例分享 诊断：癫痫（局灶性发作继发全面强直阵挛发作） 治疗：奥卡西平 随诊：服药后再无发作，未诉其他不适。 追问家族中其他患者：均在青春期前起病，清醒期发作前有明显的先兆，表现为听到某种特殊的声音，很刻板，数秒钟后出现肢体抽搐。 基因检测结果 案例分享 颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫。 家族性颞叶癫痫是一组临床和遗传异质性的疾病，分为颞叶内侧和颞叶外侧。 常显遗传的家族性颞叶癫痫是一种相对良性的综合征，以颞叶外侧起源的典型的听觉症状为特征。50%的家族性颞叶癫痫的突变位于LGI1。 另一种家族性颞叶癫痫是家族性颞叶内侧癫痫。特点是严重的癫痫发作和海马硬化。 案例分享总结 诊断：家族性颞叶癫痫 诊断依据：1.发作性抽搐病史 2.家族中多人多代有类似病史，符合AD遗传 3.青春期前后起病 4.发作前有听觉先兆 5.脑电图显示颞叶起源的放电 6.基因检测显示LGI1致病突变 案例分享总结 染色体及基因相关检测，作为近年来新兴的检测手段，已经在临床诊断，治疗，乃至子代干预中发挥巨大的作用。 在某些儿童神经系统疾病中，基因诊断占据着越来越重要的地位，已经成为不可或缺的辅助