IGF1R在肺癌靶向治疗中的研究进展.doc

IGF-1R在肺癌靶向治疗中的研究进展 林育超1石伟成2刘勇2黄旭杰2王志刚3詹文材2卢平方1,2（通讯 ） （1广东医学院广东湛江524000） （2武警广东省总队医院广东广州510000） （3广东医学院附属医院广东湛江524000） 】胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）是胰岛素生长因子家族主要成员 之一，IGF-1R在人类大多数肿瘤中呈过表达，也在肺癌的转化与恶性进展中起重 要作用，与肺癌的发生、发展有密切关联。木文就IGF-1R在信号转导通路、与 肺癌形成和发展的关系及其在靶向药物治疗方面的研究进展进行综述。 关键词】胰岛素生长因子1受体；信号转导通路；靶向治疗；肺癌 】R734.2 】A 】1007-8231 （2015） 23-0003-02 胰岛素生长因子家族（insulin-like growth factor system, IGFs）包括胰岛素生 长因子-1 （IGF1）、胰岛素生长因子-2 （IGF2）和相应的受体胰岛素生长因子1受 体（IGF1R）、胰岛素生长因子2受体（IGF2R）以及至少6类结合蛋白（IGFBP） ［5］,其中，IGF1、IGF2为多肽类生长因子，IGF1R, IGF2R是酪氨酸蛋白激酶受 体家族的主要成员。IGFs不仅在生物体内发挥重要的生理功能，也在细胞的恶性 表型的形成和维持上扮演了重要角色。IGF1R在肺癌等大多数肿瘤组织中呈高表 达，参与肿瘤细胞增殖分化、侵袭、转移和抗凋亡等多种生物学效应［1］。靶向 IGF1R的酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体可以有效抑制肺癌细胞的生讼转移，提 高肺癌对放化疗的敏感性［2］。因此，IGF-1R将有可能成为治疗肺癌的一个有效作 用靶点。 1.IGF1R的分子结构 IGF1R是一种跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，定位于15q25-26,长约lOOkb,共 有21个外显子，与胰岛素受体脊60%同源性，由alpha;、beta;两个亚单位通 过二硫键结合形成的异二聚体(alpha;2beta;2)。alpha;亚基位于胞膜外，脊一 个半胱氨酸富集区域(cystcine-richodomain),可与IGF-1特异性结合；而跨膜的 beta;亚基存在酪氨酸激酶催化亚单位，可催化自身磷酸化位点磷酸化，引起细 胞内信号转导，产生促进细胞奋丝分裂及组织器官的生长发育等生物学作用［3］。 2.IGF1R的信号转导功能 当IGF1R与相应配体结合后，空间构象发生改变，从而起始细胞内信号转导， 促进有丝分裂、抗凋亡及调控肿瘤细胞侵袭转移。IGF-1R主要通过激活两条信号 通路Ras-Raf-MAPK和PI3K-PKB/AKT,具体过程为：IGF-1R与配体结合后，酪氨 酸激酶激活，受体本身磷酸化，进而形成胰岛素受体底物(IRS-1)、Grb2和鸟氨 酸交换因子(SOs)等复合物，激活Ras蛋白，Ras磷酸化后进一步激活MAPK/ERK, ERK把信号传递到细胞核内而启动冇丝分裂过程。同吋磷酸化的IRS-1能激活PI3K, 另外，IGF-1R自身磷酸化能直接结合PIP3的P85亚单位。从而启动PI3K介导的 途径，发挥抑制凋亡的作用［4】。 3.IGF1R与肺癌发生、发展的关系 IGF1R为强的促有丝分裂因子，不但对正常组织有增殖效应，而且也是肿瘤 基因转化的前提，在细胞的恶性表型的形成和维持上起着重要作用。IGF1R在大 多数肿瘤细胞中呈高表达，也参与肺癌的发生和发展。Badzio等［5］研究发现小细 胞肺癌肿瘤组织中IGF1R的蛋白阳性表达率和基因拷W数达88%,两者奋显著相 关性。TsutaK等［6】检测了 179例腺癌、150例鳞状细胞癌,41例肉瘤样癌和9例 大细胞癌患者癌组织中IGF1R蛋白表达阳性率分别为25.1°/。、69.3%、33.3%和 12.2%, IGF1R基因拷J4数扩增则少见，约为8.4%; IGHR蛋白阳性率与吸烟、肿 瘤大小显著相关。Chang等［7］研究发现IGF1R过表达患者的肿瘤分期、乳酸脱氢 酶水平显著升高，期无进展生存期和总生存期均明显缩短。Kim等［8］发现IGF1R 蛋白高表达的肺癌患者对化疗敏感性下降，与整体生存明显相关。总之，IGF1R 在肺癌组织中的过表达与肺癌的恶性行为密切相关。 4.IG1R与肺癌的靶向治疗 近年来，针对IGF-1R信号通路的靶向治疗研究取得了很大的进展，许多新 的干预和治疗手段己经进入临床试验阶段，并展示出一定的应用前景，因此IGF1R 是一个非常具有吸引力的肺癌治疗的靶点。 4.1IGF1R小分子抑制剂 IGF1R小分了?抑制剂能够选择性抑制IGF1R的酪氨酸激酶活性而阻断受体的 信号转导。NVP-AEW541［9］是首个被报道的IGF1R激酶抑制剂，其对IGF1R选择 性