HIF1α在脑损伤中的作用及其机制的研究进展　.doc

HIFla在脑损伤中的作用及其机制的研宄进展 关键词】低氧诱导因子？1;脑损伤;细胞因子 低氧诱导因子？1 (HIF?1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳 动物和人体内的一种转录因子，由组织中分子氧水平的改 变所诱导，能激活许多缺氧反应性基因的表达，是动物和 人在缺氧条件下维持内环境稳态的关键性物质。目前，已 经证实HIF?la与创伤性脑损伤、脑缺氧缺血性疾病、肿瘤 等病理生理过程密切相关。国内外学者通过对其在脑损伤 中的作用及其机制的研究，试图寻找一种治疗神经损伤的 新途径，本文对这方面的研究进展作一综述。 1 HIF?1概述 低氧诱导因子？1 (hypo xi a?inducib 1 efactorl, H IF?1)是细胞在低氧条件下产生的蛋白性调节因子，它与靶 基因结合促进其转录，使机体产生一系列低氧适应反应。 HI F?1首先在1 992年作为低氧诱导的、连接在促红细胞生 成素(ery thro poietin , EP 0)基因低氧反应元件上的一个 核因子而被发现的［1，2］。这种基因与神经系统损伤、肿 瘤等疾病密切相关，可以诱导糖酵解基因的表达，促进无 氧代谢;诱导血管内皮生长因子(v asc ularend othe lialgr owthf actor，VEGF)的表达，促进血管生成；还可以诱导一 氧化氮合酶、血红素氧化酶的表达，发挥扩血管的作用， 并能激活促红细胞生成素(E P0)基因的表达，使红细胞生成 增加，提高携氧能力，从而使缺氧的组织细胞保持氧稳态 及耐受低氧状态。 HIF?1的结构HI F?1以异源二聚体的形式存在，由1 20k D的a亚基(HI F?1 a )和91/93 /94kD (3种分子量)的3 亚基(HIF?1 0)组成。人的HIF?la的cDNA全长为3 720bp, 开放阅读框2478bp，编码82 6个氨基酸，5’和3’非翻译 区分别为28和1 211bp，位于第14号染色体(14q21?24)。 HIF?1 3的cD NA序列和己知的芳香烃受体核转位蛋白(A RNT) 相同，全长为2 604bp,开放阅读框2367bp，编码7 8 9个 氨基酸，5’和3’非翻译区分别为56和188bp,在其基因 中有一个长45b p的可变外显子，编码15个氨基酸。两个 亚基的氨基酸末端均含有碱性螺旋？环？螺旋(basicheli x ?loop?heli x, bHLH)和 PAS (PER?ARNT?S im)同源性结构域 ［3，4］。正常条件下，各组织HIF?la的表达甚少，而在 低氧状态下，则表现为与时间及低氧程度的依赖性增高 ［5］;而HIF ?10则在正常和缺氧细胞中均有表达。其中， HIF?1 a亚单位为HIF?1特有，既是HIF?1的调节亚基又是 活性亚基［6］。 HIF?la的低氧调节对HIF?1 a的体内功能研究发现， HIF?la是调节细胞内氧代谢的关键因子，是血管生长信号 途径的关键上游转录因子［7］。在含氧量正常条件下， HIF?la被羟基化，而与泛肽连接酶复合物的成分V蛋白相 结合，最终导致HIF?1 a的泛肽化而降解。在缺氧条件下， HIF ?1 a的羟基化被抑制从而被激活，进一步与缺氧反应 元件中的增强子结合，激活相应缺氧反应基因的转录和表 达，这些缺氧反应基因中包括众多血管生成因子基因［8］。 低氧时HIF?1 a的表达水平增加，HIF?1 a从胞浆移入 胞核，并在胞核内蓄积。而HIF ?1 3并不受低氧的影响或 仅有轻度增加，在胞浆胞核中的分布也没有变化。H IF?la 的表达调控应表现在m RNA、蛋白、核定位和转录活化作用 等多水平上。HIF?la表达广泛，在所有检测的细胞和组织 中HIF?1 a和HIF?1 P的mR NA都有表达，但大多数实验证 明，其mRN A的水平调节并不重要，推测低氧对HIF?1的调 节主要发生在翻译和翻译后水平［9］。 HIF ?lc（在人类的生理和病理生理过程中起重要作用， 目前研究发现HIF?la参与脑血管病、神经系统损伤、肿瘤、 心肌缺血、肺动脉高压、子痫前期以及子宫内胎儿生长迟 缓等病理生理过程。 2脑损伤后H IF?la在脑组织中的表达及其作用 近年来，HIF?la在中枢神经系统中的作用被不断认识， 越来越多的研究表明，HIF?la在脑缺氧缺血损伤中具有脑 保护作用。Be m audin等［10 ］在成龄小鼠局灶性脑缺血前 24h先给予常压低氧预处理，结果发现脑梗死面积与对照组 相比减少约3 0%。在预低氧脑组织中，除了核内HIF?1 a表 达增高外，EPO和V E GF二者的mRNA和蛋白水平也均表达 增高，提示HIFP1 a在耐受脑缺血中可能发挥重要作用。 Jones等［11 ］进一步研宄发现，对新生大鼠缺氧预处理后