alzheimer‘s disease 必威体育精装版研究进展.pptx

Alzheimer’s disease;1906年，德国神经病理学家Alois Alzheimer在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织，该患者死于精神病院。对于这一新发现的不知原因的病例，医学界命名为——阿尔兹海默氏症。 ;在60岁以上人群中，年龄每增长5-10岁，发病率约增长一倍。在65岁以上的人群中发病率约为5％；85岁以上，发病率增加到25％；而95岁以上的人群当中高达60％。 目前统计全球AD患者约有3600万人，这个数据将在今后持续上升。而这也将给社会带来巨大的负担。;;AD特征;AD典型病理：老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）; 淀粉样蛋白级联假说;必威体育精装版进展及展望; 临床前研究;阿尔茨海默病的Aβ机制;APP Aβ;;Aβ寡聚体毒性;寡聚体可能通过三种途径进一步引发下游事件;Aβ的研究进展;;Tau在AD发病机制中的作用;;磷酸化;1.磷酸化酶;;2.蛋白激酶;;;3. Aβ与tau的相互关系;4.tau蛋白病理的蔓延;;;AD炎症反应;Aβ引发炎症反应;TLRs机制;RAGE机制;ApoE4在AD发病中的作用及机制研究的必威体育精装版进展;Background;2. 主要合成分泌场所 ：肝脏，大脑 3. ApoE的多形性与AD病的关系 ApoE存在 3 种异构体 ,即分别为由 19 号染色体长臂上的 3 个等位基因 ε2、 ε3、 ε4 所编码的ApoE2、ApoE3和ApoE4。三者的区别在于112和158位点上的氨基酸的不同。 ApoE2：112位Cys，158位Cys 最稳定 ApoE3：112位Cys，158位Arg 其次稳定 ApoE4：112位Arg，158位Arg 最不稳定 Apoe4蛋白呈溶化小球形态，具有很高致病活性，对细胞膜的破坏和蛋白水解敏感性增加 ;4.ApoE4的研究意义 载脂蛋白 ApoE4的基因型ApoE ?4 是目前唯一确定的对 FAD及迟发型AD都敏感的基因，另外它也是目前发现的与迟发型AD相关性最高的一个基因。 资料显示，在NFTs和老年斑(SP)中，均发现了载脂蛋白E(ApoE)的存在。;Current Disease Pathogenesis Research;ApoE4----the New Target for the Treatment of AD; 近年来 ,在针对与ApoE和AD相互作用上的研究很多 ,但是其明确的作用机制和基于这一机制的真正应用到临床治疗上的药物还有待于进一步发现。 科学家今后的研究领域主要集中于以下几个方面: （1）寻找可替代或能转换 ApoE4 的化合物; （2）研究ApoE4与其他物质共同作用对 Aβ产生及沉淀的影响 ,考虑是否能通过调控与其作用物质的水平来达到治疗效果; （3）利用小分子化合物来阻断ApoE 和Aβ的结合 ,从根本上消除 ApoE4 对Aβ的负面效应。 ;阿尔茨海默病临床诊断新标准;NINCDS-ADRDA标准;;;NIA-AA标准;;临床前AD三阶段;;AD所致MCI研究用诊断标准 ——通过生物标记物的使用;所有原因痴呆的核心临床诊断标准;很可能AD (probable AD)痴呆的核心临床诊断标准;可能AD （possible AD）痴呆的核心临床诊断标准;AD的生物标记物;非特异性脑脊液生物标记物;特异性脑脊液生物标记物;血液生物标记物;风险基因标记物;阿尔茨海默病的药物治疗进展;药物治疗;胆碱酯酶抑制剂（ACEI） ;Donepezil;NMDA受体拮抗剂 (NMDA receptor antagonist) ;Memantine hydrochloride;;抑制Aβ生成的药物