医学药品生产环境的污染控制.doc

药品生产环境的污染控制 深圳维远泰克科技有限公司—王英仑 药品生产环境是影响药品质量的重要因素，生产环境污染控制的好坏直接决定药品的质量，特别是无菌药品。这也是《药品生产质量管理规范（2010年）（以下简称“新版GMP”）附录—无菌药品》对于无菌药品生产过程进行动态监测要求的原因。 药品生产环境污染源主要包括：厂区周围环境、厂内总体环境以及洁净室（区）及相关环境，其中洁净室（区）及相关环境是GMP规范要求的主要控制范围。从控制对象上来讲，环境控制的对象为微尘颗粒、微生物、有害气体等。污染来源主要包括：新风、原材料及包材带入的微尘和微生物；作业人员的发尘和微生物；洁净室建筑的微尘；设备及产品生产过程的微尘。从国际污染控制必威体育精装版理念来看，污染控制的趋势向着‘控制对象由粒子物质向非粒子物质延伸，其控制范围也由洁净室向相关环境延伸’方向发展。 新版GMP规范对洁净室（区）污染控制主要通过以下几方面体现： 1.根据药品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。无菌药品的物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 2.高污染风险区（如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域）的操作宜在隔离操作器中完成。 3.对洁净室（区）人员在人数、操作规程及由生产人员可能导致的污染情况提供处理方案。 4. 洁净厂房的设计要求提出要求； 5. 设备设计、安装、维修均提供明确指导； 生产工艺及灭菌的要求； 对于药品生产受控环境最为关注的是尘埃粒子和浮游菌，均是用粒子数量来证明环境受控情况。 一、尘埃粒子监测 新版GMP定义洁净度级别的范围及其粒子数量，并要求对A级洁净区进行粒子监测，且在第十一条中明确提出要求进行动态监。B级洁净区可采用（此处为建议）与A级洁净区相似的监测系统（详见中国GMP附录1无菌药品生产第十条）。 A级区即高风险操作区，通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区即是无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级区则是指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态 ≥0.5μm ≥5.0μm(2) ≥0.5μm ≥5.0μm A级(1) 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900 C级 352000 2900 3520000 29000 D级 3520000 29000 不作规定 不作规定 在确定了药品生产环境要求的前提下，就环境动态监测就采样点的选择、采样点的数量、采样量、采样头的设置以及软件进行简单的介绍。 1.洁净室（区）采样点的选择原则 采样点应该选择设置在高风险区域及产品生产工艺过程的关键点，与药品生产有直接接触的环节。根据GMP定义要求，灌装间的背景点围绕A级的B级区域也应该进行动态监测。 通常在药品产线选点设计时，根据药品类型不同，选择设计布点的位置也有所不同，通过冻干粉和注射剂两种产线来分别做详细介绍： A）冻干粉针线重点考虑的监测区域有：敞口瓶集中点（转瓶口）、灌装点、传递（根据生产实际距离的长度和所处环境而定）、半压塞点、冻干机冻干前监测、轧盖（可选点，）、胶塞暂存、洁具暂存，以及灌装间背景点。 B）小容量注射剂生产线重点考虑的监测区域有：进瓶口、灌装点、传递（根据生产实际距离的长度和所处环境而定）、拉丝封瓶口，洁具暂存，以及灌装点背景。 选取采样点的数量 在ISO 14644-1草案中采样点的数量为采样区面积开平方根，新版GMP规范中仅要求对高风险点进行监测，企业实施中可根据生产工艺实际情况结合GMP规范和ISO 14644-1草案确定。 每个点的采样量 在A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。 监测点及采样点例图： 4.计数器等动力采样头的设置 a) 采样头尽量放置在靠近关键位，应在30cm内安装（采样头能监测半径30cm空间范围内的空气粒子数量）； 等动力采样头垂直放置，应与单向层流保持一致；与若无单向层流，则无需使用等动力采样头； 采样管的弯角最好控制在15cm的转弯半径（如下图所示），这样大大减少了粒子在采样管弯管处沉降的数量，保证了数据的准确性。 2um到10um的粒子传输应在3m以内，0.1um到1.0um的粒子在1CFM的流量下，可以传输30米距离。 等动力采样头安装样例 5.粒子监测系统的要求 a) 在整个连续粒子测试过程中不能有数据缺口,对采样点整个高风险操作过程数据的连续记录。 b) 系统应具有风险预警和事故报